哈爾濱醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室(150081) 王文杰 侯 艷 李 康

·綜述·

基因組學數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析方法*

哈爾濱醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室(150081) 王文杰 侯 艷 李 康△

基因組學數(shù)據(jù)具有超高維數(shù)、變量間作用關(guān)系復雜的特點，對其進行數(shù)據(jù)分析的方法研究面臨巨大的挑戰(zhàn)[1]。網(wǎng)絡(luò)研究能夠直觀地反映出基因之間的相互作用關(guān)系，這不僅有助于特征標志物的篩選，增加篩選結(jié)果的可解釋性，而且還能從分子水平闡述復雜的生物過程及各疾病的發(fā)病機制[1-2]。基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷的本質(zhì)是在不同影響因素條件下，通過測序得到各基因表達水平，利用各種方法和統(tǒng)計學指標，對不同基因表達的依賴關(guān)系進行衡量并排序，從而構(gòu)建出潛在的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，還原出網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)[3]。本文對近年新提出和發(fā)展的幾種主要的網(wǎng)絡(luò)分析方法做一綜述。

網(wǎng)絡(luò)推斷方法

1.基于互信息的網(wǎng)絡(luò)分析

兩個變量關(guān)系的分析可以使用Pearson相關(guān)系數(shù)和Spearman相關(guān)系數(shù)的計算方法。然而，由于基于相關(guān)系數(shù)的方法無法識別表達模式之間更復雜的統(tǒng)計依賴關(guān)系(如非線性關(guān)系)，因此提出了基于互信息(mutual information,MI)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法[4]。互信息可以看成是一個隨機變量包含另一個隨機變量信息量大小的統(tǒng)計量。兩個基因間的互信息值可用于描述兩基因間的統(tǒng)計相關(guān)性的大小，MI值大于給定閾值則認為相應(yīng)的兩個基因有調(diào)控連接[4-6]。采用MI衡量變量間的關(guān)聯(lián)性時，要求數(shù)據(jù)為離散型數(shù)據(jù)，如果檢測結(jié)果為連續(xù)型變量(如基因的表達水平)，則需要用光滑的樣條函數(shù)來計算互信息[7]。一些研究者在互信息理論的基礎(chǔ)上提出了用來區(qū)分網(wǎng)絡(luò)中直接和間接相互作用邊的改進方法，主要有環(huán)境相關(guān)似然度算法(context likelihood of relatedness,CLR)和準確胞狀網(wǎng)絡(luò)重建算法(algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks,ARACNE)。其中，CLR算法是根據(jù)所計算出的MI值的經(jīng)驗分布修改MI得分，ARACNE算法則是利用互信息理論中的數(shù)據(jù)處理不等式(data processing inequality)這一性質(zhì)，以每三個基因為搜索單元，將三個基因中的間接邊過濾掉，具體算法如下：

(1)基礎(chǔ)的互信息算法 兩個隨機的基因變量(x,y)的互信息值為

(1)

其中，I(x;y)代表基因x和基因y間的互信息，p(x)和p(y)分別為基因x和基因y的邊際概率分布，p(x,y)為兩基因的聯(lián)合概率分布[5]。由于互信息統(tǒng)計量的計算要求數(shù)據(jù)為離散型，而微陣列得到的基因表達數(shù)據(jù)為連續(xù)型，因此需要先使用B樣條平滑函數(shù)(B-spline smoothing)和數(shù)據(jù)離散化方法將數(shù)據(jù)離散化[7]。最后按照轉(zhuǎn)錄因子與目標基因間的互信息值大小排序，構(gòu)造出網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

(3)準確胞狀網(wǎng)絡(luò)重建算法(ARACNE) 不同于CLR算法，ARACNE算法是在兩隨機變量的互信息值基礎(chǔ)上，通過修剪作用濾除互信息值較小的間接邊[6]。其基本思想：首先使用高斯核估計量來估計互信息值[9]，與公式(1)不同的是，兩個基因(x,y)間的互信息值通過使用二元標準正態(tài)密度函數(shù)，將概率的計算轉(zhuǎn)變?yōu)楹瘮?shù)的計算，公式如下：

(2)

其中，N為樣本量，f(xi)和f(yi)分別表示隨機變量基因x和y的邊際概率轉(zhuǎn)化成的高斯核函數(shù)，f(xi,yi)表示隨機基因變量x和y的聯(lián)合概率轉(zhuǎn)化成的高斯核函數(shù)。根據(jù)上述公式，在計算出一個由任意兩個輸入基因x,y的互信息值MIxy組成的矩陣后，根據(jù)大偏差理論(large deviation theory)[10]，計算出所求的互信息值MIxy大于設(shè)定的閾值的概率，將大于閾值且顯著的邊保留，移除不顯著的邊，從而構(gòu)建出網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

以往基于互信息的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法存在一定的局限性，即當兩基因間存在一個或多個中介基因時，這兩個基因間便存在間接調(diào)控關(guān)系，導致網(wǎng)絡(luò)推斷性能評價中的假陽性率的上升。為此ARACNE算法基于數(shù)據(jù)處理不等式的理論，對選入的邊進行修剪[10]，即在一個已知的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，數(shù)據(jù)處理不等式會刪除那些間接邊作用。例如對于一個簡單的網(wǎng)絡(luò)(gi?gj,gj?gk,gi?gk)，如果I(gi;gj)≤min[I(gi;gk),I(gj;gk)]，則gi和gj之間的邊將視為間接邊被修剪移除。ARACNE算法對選入的調(diào)控關(guān)系中所連接的間接邊結(jié)構(gòu)的三個基因進行搜索識別，并移除三條邊中互信息值最小的邊，經(jīng)過修剪后的調(diào)控邊再根據(jù)其互信息值進行排序。

對于結(jié)構(gòu)較為簡單的網(wǎng)絡(luò)，只要高斯核估計計算的互信息值MIij準確，則由ARACNE算法構(gòu)建出來的網(wǎng)絡(luò)將能準確地移除間接邊，對于所連接的兩基因(i,j)間的互信息值和任意一個中間基因k，都能保證Iij≥min(Ijk,Iik)。因此，在互信息基礎(chǔ)上通過數(shù)據(jù)處理不等式修剪后的ARACNE算法，能夠更準確地推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。Chávez等人在研究擬南芥根的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系時，使用了ARACNE算法構(gòu)建其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，成功驗證了之前相關(guān)研究提出的根轉(zhuǎn)錄模型，并基于此網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)提出了SHORT ROOT/SCARECROW和PLETHORA通路上的新轉(zhuǎn)錄因子[11]。

當網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較為復雜時，如基因i和j間可能存在不止一個中介基因，或者當基因i和基因j在三個基因?qū)?i,j,k)中為直接作用，而在另外的三個基因?qū)?i,j,p)中為間接作用的情況下，ARACNE算法將無法識別基因i和基因j的相互作用關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，Jang提出了高階ARACNE算法，其不僅考慮了兩基因間的一階間接作用，還通過高階數(shù)據(jù)處理不等式來處理更高階的間接作用，因此能夠識別兩基因間更多的中介基因，顯著提高了復雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷的準確性[12]。

2.動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種概率圖形模型，它以有向無環(huán)圖的形式反映了一組變量之間潛在的依賴和獨立關(guān)系[13]。有向無環(huán)圖中，如存在一條從節(jié)點A指向節(jié)點B的有向邊，那么有向邊所指向的B節(jié)點稱為子節(jié)點，A節(jié)點稱為父節(jié)點。若兩節(jié)點之間沒有直接相連的邊則表示這兩個節(jié)點相互獨立，這就是貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的主要原理，稱為馬爾科夫條件。根據(jù)馬爾科夫條件，每個節(jié)點的條件分布概率只與其父節(jié)點有關(guān)，這樣能夠大大地簡化整個網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布，使得其計算上可行。對于一個貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖，記隨機變量集為X={X1,X2,…,Xn}，Xi代表網(wǎng)絡(luò)圖中對應(yīng)的節(jié)點，Pa(Xi)代表Xi節(jié)點處的父節(jié)點集，則貝葉斯網(wǎng)絡(luò)為指定集合X的唯一聯(lián)合概率分布

(3)

為確定以上的聯(lián)合概率，需要確定所有上訴式中出現(xiàn)的條件概率，所有的這些條件概率組成了參數(shù)向量集合P，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建就是找出一個最優(yōu)的網(wǎng)絡(luò)B=(G,P)，能夠真實地反映現(xiàn)有數(shù)據(jù)集中各個變量之間的依賴關(guān)系[14]。

但是傳統(tǒng)的靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的主要缺點是：①在樣本量小時，很難從一個極為復雜的數(shù)據(jù)中得出最好的模型；②模型不允許循環(huán)(反饋環(huán))結(jié)構(gòu)的存在，因此無法描述X1→X2→X3→X1這樣的環(huán)狀反饋結(jié)構(gòu)，但是在生物學過程中包含了很多這樣循環(huán)調(diào)控過程，因而靜態(tài)貝葉斯在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上有著很大的限制[13]。為解決這一問題，提出了動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一般靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)擴展時間維度的版本，即在原來網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上加上時間屬性，并且很多靜態(tài)貝葉斯算法的思想都可以沿用到動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建上[13,15]。構(gòu)建動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)一般分為三個步驟：

(1)確定需要分析的變量及其取值范圍 由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法需要計算整個網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布，在實際問題中變量數(shù)目往往較大，直接將所有變量納入網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，不僅會增加運算的復雜度，而且構(gòu)建出來的網(wǎng)絡(luò)模型過于復雜，變量間的相互作用無法解釋，甚至由于混雜因素得出無法合理解釋的生物學結(jié)構(gòu)。因此在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)前，需要對變量進行變量篩選，根據(jù)研究目的選擇有價值的變量構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型，并確定這些變量的取值范圍。

(2)確定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 又稱為結(jié)構(gòu)學習(structure learning)，即通過給定的樣本數(shù)據(jù)集進行學習，從中選出最能代表各變量關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學習方法可分為基于約束算法和基于搜索得分算法，以及這兩種算法的混合算法?；诩s束算法通過條件獨立性檢驗(conditional independence test)來判斷變量間的依賴和獨立關(guān)系?；谒阉鞯梅炙惴▌t通過定義一個得分方程，用以評價不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對數(shù)據(jù)的擬合程度，得分越高，表示網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對數(shù)據(jù)擬合越好，選擇得分最高的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)作為最佳網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)?；旌纤惴ǎ词紫韧ㄟ^基于約束算法學習得出無方向的網(wǎng)絡(luò)框架，然后利用搜索得分算法為網(wǎng)絡(luò)中的邊確定方向。

(3)確定局部概率分布 又稱為參數(shù)學習(parameter learning)，指基于第二步確定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對給定的樣本數(shù)據(jù)進行學習，確定各節(jié)點處的局部條件概率。由于各節(jié)點加入了時間因素，在動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的集合是包含時間因素的隨機過程，需要得知每個隨機變量Xi在各個時間點Xi,1,Xi,2,…,Xi,t上的概率分布。動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型需要滿足以下假設(shè)條件：

① 在一個有限時間內(nèi)，所有時間點上的條件概率的變化過程一致。

② 動態(tài)概率過程依然滿足馬爾科夫條件，P(Xt+1|X1,X2,…,Xt)=P(Xt+1|Xt)，即未來時刻的概率只與當前時刻有關(guān)，而與過去時刻無關(guān)。

③ 相鄰時間的條件概率過程是穩(wěn)定的，即P(Xt+1|Xt)與時間t無關(guān)，因此可以得到不同時間的轉(zhuǎn)移概率。

基于以上的假設(shè)，時間序列的動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可由兩部分組成：①先驗網(wǎng)絡(luò)B0，用于定義初始時間(t=1)狀態(tài)下X的聯(lián)合概率分布；②轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)B→，用于定義變量Xt與Xt+1上的轉(zhuǎn)移概率P(Xt+1|Xt)。上述問題可以用圖1表示。

圖1 動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)示意圖

動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的聯(lián)合分布概率為

(4)

由于時間因素的引入，可將上述反饋調(diào)控機制做成圖2中X1,t→X2,t+1→X3,t+2→X1,t+3形式的網(wǎng)絡(luò)，從而解決靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)無法處理的環(huán)路問題。同時，動態(tài)貝葉斯能夠依據(jù)時間的先后順序，揭示因果間關(guān)系，構(gòu)建出的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有更高的準確度。因此對于生物反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，動態(tài)貝葉斯的還原能力優(yōu)于靜態(tài)貝葉斯。由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學習過程中，可以有效地結(jié)合先驗知識，從而能夠提高網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的準確性和運算速度，Whrhil和Husmeier等人利用生物學先驗知識的基因表達數(shù)據(jù)，推斷出了更為準確的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[16]。Akutekwe 等人在構(gòu)建出動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，結(jié)合支持向量回歸方法中的非線性核函數(shù)來推斷基因間的時序關(guān)系，在大腸桿菌和果蠅的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中進行驗證，并構(gòu)建出與卵巢癌化療敏感性相關(guān)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，識別出4個與卵巢癌化療有關(guān)的中心調(diào)控基因[17]。

圖2 動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對反饋調(diào)控

3.隨機森林回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

[3]王磊,姚駿.基于HTML5的移動病房WebApp的設(shè)計與實現(xiàn)[J].工業(yè)控制計算機,2017,30(05):143-144+148.

基于回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，可以將p個基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為建立p個回歸模型的問題。線性回歸模型不適合描述非線性調(diào)控關(guān)系，而且需要對變量的數(shù)目進行限制，而隨機森林(random forest，RF)回歸則更適合一般性的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建問題[18]。對于每個基因g，首先可以構(gòu)建所有除去基因g本身以外的其他基因?qū)騡影響的回歸模型，則第j個目標基因的回歸模型可表示如下型式：

xj=fj(x-j)+εj

(5)

其中x-j=(x1,K,xj-1,xj+1,K,xp)，fj(x-j)為基于樹給出的RF預(yù)測函數(shù)，εj表示誤差項。隨機森林回歸算法中內(nèi)嵌變量重要性排序機制，可得到目標基因與其轉(zhuǎn)錄因子間調(diào)控關(guān)系的大小，再把所有的調(diào)控關(guān)系合在一起進行排序，從而重建整個網(wǎng)絡(luò)。

基于樹集成的回歸方法通過平均多棵樹同時預(yù)測，極大地提高單棵樹的預(yù)測性能。在隨機森林中，每棵樹的構(gòu)建通過從原始訓練集中抽取一個bootstrap樣本得到，在每棵樹的節(jié)點，從輸入基因中選擇k(k∈x-j)個基因作為此節(jié)點的備選分枝變量，然后根據(jù)分枝優(yōu)度準則選取最優(yōu)分枝。

基于樹方法的隨機森林回歸，可以給出變量的重要性評分(variable importance measure,VIM)，其值可用方差改變量法計算，即對回歸樹的每個節(jié)點N，計算由于樣本分裂導致的輸出變量方差的總減小量，即

I(N)=#SVar(S)-#StVar(St)-#SfVar(Sf)

(6)

其中，S代表到達節(jié)點N的樣本含量，St和Sf代表這些樣本在節(jié)點N上分為兩類的樣本含量，即S=St+Sf，Var(·)表示不同數(shù)據(jù)中某變量的方差，#代表一組樣本的數(shù)量。此方法計算的VIM值為某個變量在所有樹中I值的平均值，即

(7)

由于不同基因表達值的數(shù)量級可能不同，在計算基因間VIM值前需要對數(shù)據(jù)進行標準化，以消除不同數(shù)量級的基因表達值對結(jié)果的影響。最后可以根據(jù)p個RF回歸模型中的VIM值大小，確定其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

4.基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法

在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的過程中，由于變量間關(guān)聯(lián)的傳遞效應(yīng)，現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法有時無法很好地識別出真正的調(diào)控關(guān)系，如在一個真實的網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點1和節(jié)點2間存在強相關(guān)，節(jié)點2和節(jié)點3也存在強相關(guān)，那么節(jié)點1和節(jié)點3間也會存在較高的相關(guān)關(guān)系。即使節(jié)點1和節(jié)點3間并沒有直接的調(diào)控關(guān)系，但是在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)推斷過程中，節(jié)點1和節(jié)點3也容易被推斷出一條邊來。由于間接邊的存在，兩節(jié)點間的相關(guān)性也可能會被高估。隨著網(wǎng)絡(luò)規(guī)模的擴大，這種效應(yīng)會被進一步放大，造成推斷出來的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)既包含直接邊，也包含了大量假陽性的間接邊。網(wǎng)絡(luò)解卷積算法可用來解決這一問題。

(8)

由實際數(shù)據(jù)獲得的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)矩陣Gobs可做如下分解：

(9)

其中U代表特征向量，∑dir代表相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的特征值的對角矩陣。等式(a)利用網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣的特征值和特征向量分解原理；等式(b)利用泰勒級數(shù)得到。

同樣，對于觀察到的網(wǎng)絡(luò)，可對其直接進行特征值和特征向量分解，即

(10)

將上述公式與等式(b)聯(lián)立，可得到關(guān)于特征值的一個等式，即

(11)

(12)

因此，由公式(12)，根據(jù)所求出的觀察到的網(wǎng)絡(luò)矩陣的特征值，可以求出直接相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的特征值，從而還原出直接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Gdir。

網(wǎng)絡(luò)解卷積算法假定網(wǎng)絡(luò)的邊權(quán)重滿足2條線性關(guān)系假設(shè)：①間接邊權(quán)重等于直接邊權(quán)重的乘積；②觀察到的邊權(quán)重等于直接邊和間接邊權(quán)重之和。Feizi的研究表明[20]，該算法對于目前的一些網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法都具有不同程度的優(yōu)化作用，在DREAM5數(shù)據(jù)測驗中進一步優(yōu)化了由互信息算法，隨機森林回歸算法所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其準確度更高，挖掘到了更多有用的調(diào)控基因。

結(jié) 語

本文主要介紹了近年新發(fā)展的四種基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法。其中基于互信息的方法不需對變量間的關(guān)系做任何假設(shè)，因此能識別各種線性和非線性關(guān)系，但在計算互信息值時需要將數(shù)據(jù)離散化。動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，能夠處理時間序列的基因表達數(shù)據(jù)，依據(jù)時間的先后順序，揭示因果關(guān)系，使得還原的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更容易解釋?；陔S機森林回歸的算法，對網(wǎng)絡(luò)的變量個數(shù)不需要限制，通過回歸樹對每個目標基因擬合回歸模型，并通過集成樹的多變量分析方法，計算出任意兩個變量的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果相對穩(wěn)健可靠?；诮饩矸e的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法則能夠在滿足假定條件下，對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，移除由傳遞效應(yīng)引起的間接邊，準確地推斷出直接邊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

實際上，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的推斷方法很多，僅用于DREAM5數(shù)據(jù)驗證平臺上的各種網(wǎng)絡(luò)推斷方法就有30余種。從基因表達水平的層面上，由于各基因間存在多種非線性調(diào)控關(guān)系，實際中可能需要結(jié)合多種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法進行分析。另外，如何利用適合的方法對不同層次(如基因和蛋白)的多組學數(shù)據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，也極具挑戰(zhàn)性。

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(責任編輯：郭海強)

*國家自然科學基金資助(81473072，81573256)；黑龍江省青年基金資助(QC2015098)

△通信作者：李康,E-mail:likang@ems.hrbmu.edu.cn