劉曉虹，時法靜

（1.濰坊市益都中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濰坊 262500；2.濰坊市護理職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院藥房，山東 濰坊 262500）

采取相應(yīng)措施，對腫瘤患者進行有效治療，盡量減輕患者痛苦，幫助他們盡快恢復(fù)，這是每個醫(yī)務(wù)工作者的重要目標(biāo)和追求。目前在對腫瘤患者進行治療時，最主要的方法是化療，但化療所帶來的毒副作用仍然難以克服。鑒于此，臨床實踐中人們嘗試探討新的治療方法，對化療方法改進和完善。本文將對藥物共遞送系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用進行報道，期望能為腫瘤治療提供一種新思路。

1 化療治療所面臨的困境

大多數(shù)化療藥物的水溶性較低，在對腫瘤患者治療時不能通過注射給藥，而采用口服給藥方式，會大大降低化療藥物的生物利用度。與此同時，化療藥物所帶來的毒副作用可能會損傷人體正常組織，降低患者的生理功能。腫瘤細胞在長期化療中，會形成多藥耐藥性質(zhì)，抵制藥物攝取進而顯著降低化療效果?；蛑委熌[瘤所帶來的毒副作用雖然很小，并且可以有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對化療藥物的多藥耐藥，但基因容易被體內(nèi)活性物質(zhì)降解并失去活性，也就限制了基因治療方法的有效利用?？傊?，腫瘤治療面臨的這些難題，成為研究藥物共遞送系統(tǒng)的動力和出發(fā)點。

2 藥物共遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢

在對腫瘤患者治療時，大多數(shù)兩親性材料可在水溶液中形成聚集體如膠束，聚集體內(nèi)部可以包裹藥物，然后運送至腫瘤部位，進而達到抵抗腫瘤細胞，治療腫瘤的目的。該藥物還可以直接注射，克服口服吸收利用度差的難題，有利于降低藥物的毒副作用，取得更好的抗腫瘤效果。盡管這種單一的藥物遞送系統(tǒng)能提高化療藥物的抗腫瘤活性，但嚴(yán)重的多藥耐藥制約其推廣和應(yīng)用。

3 藥物與藥物共遞送系統(tǒng)——協(xié)同作用

同時利用兩種或兩種以上化療藥物，在腫瘤治療中采用這種方式，其效應(yīng)往往大于各藥物單用的總和，這種方式通常被稱為協(xié)同作用。協(xié)同作用不僅可以發(fā)揮單個藥物的作用，還能顯著發(fā)揮藥物的抗腫瘤活性，并且由于單個藥物的使用劑量減小，有利于降低藥物毒副作用。臨床上聯(lián)合用藥都是基于協(xié)同作用，其中，應(yīng)用最為廣泛的是紫杉類與蒽醌類藥物。

紫杉類藥物中，紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇是臨床廣泛應(yīng)用的抗癌藥物，它能保持微管穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。通常將其與順鉑聯(lián)用，在胃癌、頭頸部鱗癌等腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用。有學(xué)者利用聚谷氨酸-維生素E/聚乙二醇膠束構(gòu)建多西紫杉醇+順鉑共遞送系統(tǒng)，由于兩種藥物的協(xié)同作用，系統(tǒng)顯示了良好的抗腫瘤活性。

藥物共遞送系統(tǒng)在協(xié)同作用下，通過降低多柔比星的使用量，對腫瘤細胞具有更好的抑制作用。有學(xué)者利用生物可降解材料構(gòu)建鹽酸多柔比星+紫杉醇囊泡共遞送系統(tǒng)，不僅有效抑制腫瘤細胞的生長繁殖，還能讓藥物更好到達腫瘤組織，實現(xiàn)降低毒副作用的目的。

4 藥物與藥物共遞送系統(tǒng)——逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

多藥耐藥能減少細胞內(nèi)的藥物聚積，改變藥物在細胞內(nèi)的分布，對化療工作產(chǎn)生不利影響，進而可能降低化療的治療效果。隨著研究不斷深入，腫瘤治療中開始將多藥耐藥藥物，例如維拉帕米等，與化療藥物進行聯(lián)合使用。維拉帕米能抑制P糖蛋白活性和化療藥物外排，讓細胞內(nèi)的藥物濃度提高，進而達到提升化療藥物抗腫瘤活性的目的。

作為一種重要的抑制劑，維拉帕米在P糖蛋白研究和應(yīng)用中得到重視[1]。事實上，紫杉醇的多藥耐藥也與P糖蛋白相關(guān)。因此，腫瘤治療中，將維拉帕米與紫杉醇聯(lián)合使用，這也是一種切實可行的方法。有學(xué)者利用脫氧膽酸-O-羥甲基殼聚糖膠束制備紫杉醇-維拉帕米共遞送系統(tǒng)，癌細胞對紫杉醇的提取率大大提高，對腫瘤細胞產(chǎn)生較為顯著的抑制作用。并且系統(tǒng)呈現(xiàn)出pH敏感性，也發(fā)揮了靶向作用。此外，葉酸的加入也能增強系統(tǒng)的抗腫瘤活性。有學(xué)者構(gòu)建維拉帕米+長春新堿共遞送系統(tǒng)，系統(tǒng)在癌細胞中的攝取率大大提高，與單一的長春新堿共遞送系統(tǒng)相比，對腫瘤細胞的抑制作用也顯著增強。

姜黃素是從姜科植物根莖中提取的黃色色素，由于具有較好的抗腫瘤性和抗多藥耐藥性，姜黃素在腫瘤治療中也得到應(yīng)用。姜黃素的水溶性極差，在藥物載體支持下，才能運輸至腫瘤部位。

5 藥物與基因共遞送系統(tǒng)——基因治療

腫瘤治療中，目前基因治療方法發(fā)揮越來越重要的作用，其應(yīng)用也變得愈加廣泛[2]。與化療、放療等方法相比，基因治療方法的毒性更低、療效更好。將藥物與基因聯(lián)用，藥物能抑制腫瘤細胞增殖，引起腫瘤細胞死亡，基因能抑制抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的表達，進而提高化療藥物的抗腫瘤活性。

早在1995年，聚乙烯亞胺就被用于遞送基因。聚乙烯亞胺具有很多胺基，可以高效、快速的遞送基因。并在酸性溶酶體內(nèi)可以中和大量氫離子，進而導(dǎo)致溶酶體破壞，讓藥物釋放到胞漿，進而發(fā)揮抵抗腫瘤病毒的目的。同時在整個腫瘤治療過程中，通過聚乙烯亞胺的應(yīng)用，大量氫離子的中和也可以對藥物實現(xiàn)有效保護，避免基因受到酸性液體破壞而失去活性，促進聚乙烯亞胺在腫瘤治療中有效發(fā)揮作用。因此，完全可以說，聚乙烯亞胺是理想的基因遞送載體。

6 結(jié) 語

綜上所述，聯(lián)合治療為臨床腫瘤治療提供了一種新思路。該方法通過藥物間的協(xié)同作用，不僅能提高藥物攝取率，減少藥物的使用劑量，降低毒副作用，還能提高水溶性和腫瘤治療效果。藥物共遞送系統(tǒng)將會受到重視和關(guān)注，并成為腫瘤治療的重要手段，也必將在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

[1] 田仁禮,殷小濤.腫瘤基因疫苗的研究進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2013,13(29)∶579 -5797.

[2] Hodi FS,O'Day SJ,McDermott DF,etal.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].The New England journal of medicine,2010,363(8)∶711-723.