毛佳燕 李 嶺 龐 智

(215006) 蘇州市立醫(yī)院北區(qū)消化科2

新型生物制劑治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展

毛佳燕1李 嶺1龐 智2*蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科1

(215006)蘇州市立醫(yī)院北區(qū)消化科2

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，傳統(tǒng)的治療藥物包括氨基水楊酸類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高，且對(duì)重度患者療效不佳。研究表明生物制劑在IBD誘導(dǎo)和維持緩解、促進(jìn)黏膜愈合、改善患者生活質(zhì)量等方面效果顯著。隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制研究的深入，新型生物制劑的研發(fā)已廣泛開(kāi)展。本文就新型生物制劑治療IBD的研究進(jìn)展作一綜述。

炎癥性腸病； Crohn病； 結(jié)腸炎, 潰瘍性； 治療； 生物制劑

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括氨基水楊酸類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多、患者復(fù)發(fā)率高，且對(duì)重度患者療效不佳?？鼓[瘤壞死因子(TNF)抗體等生物制劑的問(wèn)世給IBD患者帶來(lái)新的治療選擇。然而，感染、惡性腫瘤、輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)以及費(fèi)用昂貴等特點(diǎn)使生物制劑的應(yīng)用受到限制。隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制研究的深入，多種新型生物制劑，如Janus激酶(JAK)抑制劑托法替尼(tofacitinib)、白細(xì)胞介素(IL)抑制劑優(yōu)特克單抗(ustekinumab)、整合素抑制劑[那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、etrolizumab等)、SMAD7反義寡核苷酸mongersen(GED-0301)等陸續(xù)用于IBD的治療。本文就近年新型生物制劑在IBD治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、JAK抑制劑托法替尼

JAK1和JAK3可與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21受體的共同γ鏈結(jié)合，介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK信號(hào)通路可調(diào)控T細(xì)胞和B細(xì)胞活性，并維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能，在IBD發(fā)病中發(fā)揮重要作用[1]。托法替尼對(duì)JAK1和JAK3具有選擇性抑制作用，可用于預(yù)防器官移植排斥以及治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病，目前正評(píng)估其對(duì)IBD的療效。一項(xiàng)為期8周的臨床Ⅱ期試驗(yàn)[2]中，194例常規(guī)治療失敗的中-重度活動(dòng)性UC患者隨機(jī)分為每日兩次口服托法替尼(0.5 mg、3 mg、10 mg、15 mg)治療組和安慰劑組，且均不聯(lián)合免疫抑制劑和其他生物制劑治療；第8周時(shí)治療組臨床應(yīng)答率分別為32%、48%、61%、78%，僅15 mg治療組與安慰劑組(42%)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療組臨床緩解率分別為13%、33%、48%、41%，10 mg、15 mg治療組與安慰劑組(10%)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；治療組內(nèi)鏡緩解率分別為10%、18%、30%、27%，10 mg、15 mg治療組與安慰劑組(2%)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；10 mg、15 mg治療組血清C反應(yīng)蛋白(CRP)和糞鈣衛(wèi)蛋白水平與安慰劑組相比均有所降低。Sandborn等[3]發(fā)現(xiàn)托法替尼對(duì)未使用過(guò)抗TNF藥物治療的IBD患者療效優(yōu)于曾使用過(guò)的患者。此外，托法替尼對(duì)改善患者生活質(zhì)量有一定的作用[4]。

一項(xiàng)為期4周的臨床Ⅱ期試驗(yàn)[5]中，139例中-重度活動(dòng)性CD患者隨機(jī)分為每日兩次口服托法替尼(1 mg、5 mg、15 mg)治療組和安慰劑；第4周時(shí)治療組臨床應(yīng)答率分別為36%、58%、46%，與安慰劑組(47%)相比均無(wú)明顯差異(P﹥0.05)；治療組臨床緩解率分別為31%、24%、14%，與安慰劑組(21%)相比亦無(wú)明顯差異(P﹥0.05)。說(shuō)明托法替尼治療CD無(wú)明顯療效，可能與CD和UC之間存在藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異以及安慰劑應(yīng)答率過(guò)高有關(guān)。一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)[6](NCT01458574)納入593例中-重度UC患者，發(fā)現(xiàn)第52周時(shí)口服托法替尼治療組(5 mg、10 mg)臨床緩解率(34.3%、40.6%)均高于安慰劑組(11.1%)。

托法替尼的不良反應(yīng)與其他生物制劑相似，主要為感染和惡性腫瘤。使用托法替尼8周后，患者低密度脂蛋白和高密度脂蛋白濃度均呈劑量依賴性增加，停藥后可逆轉(zhuǎn)，其機(jī)制目前尚未闡明[2]。此外，研究[2-3]發(fā)現(xiàn)托法替尼可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞顯著減少以及肌酐激酶升高，因此建議患者在使用托法替尼進(jìn)行治療時(shí)需監(jiān)測(cè)脂質(zhì)譜、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和肌酐激酶等指標(biāo)。

二、IL抑制劑優(yōu)特克單抗

IL-12/IL-23信號(hào)通路與CD發(fā)病有關(guān)。優(yōu)特克單抗可作用于IL-12/IL-23亞基p40，抑制IL-12/IL-23與T細(xì)胞、NK細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞表面受體結(jié)合。

優(yōu)特克單抗可有效治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎[7]，目前正在評(píng)估其對(duì)CD的療效。CERTIFI試驗(yàn)[8]將526例抗TNF藥物治療失敗的中-重度CD患者隨機(jī)分為優(yōu)特克單抗(1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg)治療組和安慰劑組，第6周時(shí)治療組臨床應(yīng)答率分別為36.6%、34.1%、39.7%，安慰劑組為23.5%，1 mg/kg和6 mg/kg治療組與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而各組臨床緩解率相近；第6周時(shí)將達(dá)到臨床應(yīng)答的患者重新隨機(jī)分為優(yōu)特克單抗(90 mg/kg)維持治療組和安慰劑組，第8周時(shí)維持治療組應(yīng)答率顯著高于安慰劑組(69.4%對(duì)42.5%，P<0.05)，維持治療組緩解率顯著高于安慰劑組(41.7%對(duì)27.4%，P<0.05)。Khorrami等[9]發(fā)現(xiàn)接受優(yōu)特克單抗治療的CD患者臨床應(yīng)答率高達(dá)84%。Wils等[10]發(fā)現(xiàn)優(yōu)特克單抗對(duì)近2/3抗TNF藥物治療失敗的難治性CD患者有療效，且患者可停用激素一年。結(jié)腸切除術(shù)與優(yōu)特克單抗治療失敗相關(guān)[8]。一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)(UNIFI試驗(yàn)，NCT02407236)目前正招募患者評(píng)估優(yōu)特克單抗誘導(dǎo)和維持治療中-重度UC的療效，計(jì)劃于2021年完成。

優(yōu)特克單抗治療CD引起的輸液反應(yīng)罕見(jiàn)且較輕，不良反應(yīng)較少[8]。優(yōu)特克單抗用于CD治療5年內(nèi)和第5年嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為7.0%和7.2%，嚴(yán)重感染率分別為0.98%和1.19%[11]。但優(yōu)特克單抗的安全性仍需大量試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

三、整合素抑制劑

1. 那他珠單抗：那他珠單抗通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞中的α4整合素，選擇性阻止炎癥細(xì)胞遷移至炎癥部位，可用于治療多發(fā)性硬化和CD。然而，已有研究[12-13]表明那他珠單抗可引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)的發(fā)生，故那他珠單抗的安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。

2. 維多珠單抗：α4β7整合素介導(dǎo)腸道歸巢CD4+T細(xì)胞的選擇性運(yùn)輸，可結(jié)合黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)，上調(diào)該部位的炎癥反應(yīng)水平。維多珠單抗是一種腸道選擇性單克隆抗體，可特異性結(jié)合α4β7整合素，抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至腸黏膜下層[14]。

GEMINI Ⅰ期試驗(yàn)[14]評(píng)估了維多珠單抗對(duì)UC的療效，將活動(dòng)期UC患者隨機(jī)分為治療組(第0、2周靜脈注射維多珠單抗300 mg)和安慰劑組，第6周時(shí)治療組臨床應(yīng)答率、臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組；第6周時(shí)將達(dá)到臨床應(yīng)答的患者隨機(jī)分為維多珠單抗維持治療組(每4周1次、每8周1次)和安慰劑組，第52周時(shí)維持治療組臨床緩解率分別為41.8%和44.8%，均顯著高于安慰劑組(15.9%)(P<0.001)。GEMINI Ⅱ期試驗(yàn)[15]評(píng)估了維多珠單抗對(duì)中-重度活動(dòng)性CD的療效，368例中-重度活動(dòng)性CD患者隨機(jī)分為治療組(第0、2周靜脈注射維多珠單抗300 mg)和安慰劑組，第6周時(shí)治療組臨床緩解率為 14.5%，明顯高于安慰劑組(6.8%)(P=0.02)；第6周時(shí)將達(dá)到臨床應(yīng)答的CD患者隨機(jī)分為維多珠單抗維持治療組(每4周1次、每8周1次)和安慰劑組，第52周時(shí)維持治療組臨床緩解率分別為39.0%和36.4%，均顯著高于安慰劑組(21.6%)(P<0.05)。GEMINI Ⅲ期試驗(yàn)[16]評(píng)估了維多珠單抗對(duì)抗TNF藥物治療失敗的中-重度活動(dòng)性CD患者的療效，第6周時(shí)維多珠單抗治療組和安慰劑組臨床緩解率無(wú)明顯差異，第10周時(shí)治療組臨床緩解率顯著高于安慰劑組(26.6%對(duì)12.1%，P=0.001)，表明維多珠單抗對(duì)常規(guī)療法(如抗TNF藥物治療)無(wú)效的CD患者有效，但起效較慢，通常需要10周甚至更長(zhǎng)時(shí)間。Amiot等[17]的臨床Ⅲ期研究對(duì)173例抗TNF藥物治療失敗的CD患者和121例UC患者給予維多珠單抗治療(第0、2、6、14周靜脈注射維多珠單抗300 mg)，第14周時(shí)CD和UC患者臨床應(yīng)答率分別為51%和50%，臨床緩解率分別為31%和36%。

近期專家共識(shí)[18]建議將維多珠單抗作為機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者(如老年人群)的首選治療藥物。Singh等[19]發(fā)現(xiàn)維多珠單抗對(duì)小兒IBD有效且安全，第14周時(shí)UC和CD臨床緩解率分別為76%和42%，且未發(fā)生輸液反應(yīng)和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。維多珠單抗用于治療時(shí)不良反應(yīng)較輕，主要包括惡心、頭痛、鼻咽炎和關(guān)節(jié)痛。<5%的患者可能出現(xiàn)輕度輸液反應(yīng)，主要為惡心和頭痛；4%患者體內(nèi)可產(chǎn)生抗維多珠單抗抗體，與免疫抑制劑聯(lián)合用藥可減少抗維多珠單抗抗體的產(chǎn)生[20]?？咕S多珠單抗抗體是否會(huì)降低維多珠單抗療效，使用維多珠單抗時(shí)是否推薦聯(lián)合免疫抑制劑，這些問(wèn)題均需進(jìn)一步研究來(lái)解決。維多珠單抗可特異性作用于腸道，研究[21-22]證實(shí)接受維多珠單抗治療的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和IBD患者腦脊液T細(xì)胞群無(wú)明顯變化，且迄今尚未見(jiàn)接受維多珠單抗治療的患者發(fā)生PML的報(bào)道[20]。

3. Etrolizumab：Etrolizumab是結(jié)合腸道α4β7和αEβ7整合素β7亞基的人源化IgG1單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)[23]發(fā)現(xiàn)etrolizumab對(duì)中-重度UC的療效和安全性較好，在單次和多次劑量遞增階段均無(wú)劑量限制性毒性、輸液反應(yīng)和注射部位不良反應(yīng)。Ⅱ期試驗(yàn)[24]將124例中-重度活動(dòng)性UC隨機(jī)分為etrolizumab治療組(100 mg、300 mg)和安慰劑組，第10周時(shí)治療組臨床緩解率均明顯高于安慰劑組(20.5%、10.3%對(duì)0)；患者腸上皮整合素αE(ITGAE)基因表達(dá)水平與治療第10周患者能否達(dá)到臨床緩解有關(guān)，因此ITGAE基因檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)etrolizumab對(duì)UC患者的療效。目前評(píng)估etrolizumab療效的Ⅲ期研究正在開(kāi)展中。

Ⅱ期試驗(yàn)[24]中etrolizumab治療組(100 mg、300 mg)和安慰劑組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12%、5%、12%，無(wú)嚴(yán)重感染發(fā)生；100 mg組皮疹、流感、關(guān)節(jié)痛發(fā)生率高于300 mg 組和安慰劑組，且以輕-中度為主。由于Ⅱ期試驗(yàn)納入患者的例數(shù)較少，etrolizumab的安全性仍需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

四、SMAD7反義寡核苷酸mongersen

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)介導(dǎo)的SMAD信號(hào)通路可對(duì)炎癥刺激產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，SMAD7蛋白可抑制TGF-β活化，因此SMAD7水平升高以及TGF-β表達(dá)減少是CD發(fā)病機(jī)制之一。Mongersen是SMAD7反義寡核苷酸的口服制劑，可靶向結(jié)合并誘導(dǎo)核糖核酸內(nèi)切酶降解SMAD7 mRNA，抑制SMAD7表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)TGF-β介導(dǎo)的SMAD通路活性。Mongersen可局部作用于末端回腸和右半結(jié)腸，降低SMAD7水平[25]，其對(duì)胃、近端小腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸病變的療效尚未見(jiàn)報(bào)道。

一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[25]將166例中-重度CD患者(末端回腸和右半結(jié)腸病變)隨機(jī)分為mongersen治療組(10 mg qd、40 mg qd、160 mg qd)和安慰劑組，第15 d時(shí)治療組臨床應(yīng)答率分別為36.6%、57.5%和72.1%，明顯高于安慰劑組(16.7%)；40 mg qd組和160 mg qd組臨床緩解率均顯著高于安慰劑組(55%和65%對(duì)10%)，10 mg qd組臨床緩解率與安慰劑組相比無(wú)明顯差異(12.2%對(duì)10.0%)。進(jìn)一步研究[26]顯示CDAI評(píng)分高的CD患者需要較高劑量mongersen才能達(dá)到臨床緩解，而患者病程和CRP水平與誘導(dǎo)臨床緩解所需劑量無(wú)關(guān)。Mongersen用于治療的適宜劑量仍需更大規(guī)模的Ⅲ期研究進(jìn)行深入探討。

Ⅱ期試驗(yàn)[25]中治療組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，且以輕度為主，治療組感染風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。但mongersen的安全性仍需長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

五、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，對(duì)于常規(guī)藥物治療無(wú)效的中-重度UC，無(wú)論患者既往是否服用過(guò)抗TNF藥物，均可考慮使用托法替尼。對(duì)于抗TNF藥物治療失敗的中-重度CD，可考慮使用優(yōu)特克單抗。維多珠單抗因其腸道選擇性而安全性較高，可作為一線治療藥物，尤其適用于感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者。維多珠單抗對(duì)UC的療效優(yōu)于CD。Etrolizumab可用于治療中-重度UC，但對(duì)抗TNF藥物治療失敗的UC療效目前仍不明確。對(duì)于激素依賴性或難治性疾病以及位于回腸末端或升結(jié)腸的炎癥性CD，無(wú)論患者既往是否服用過(guò)抗TNF藥物，均可考慮使用mongersen治療。托法替尼、優(yōu)特克單抗、etrolizumab和mongersen由于缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，暫不推薦應(yīng)用于感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者。目前已有更多生物制劑正在研發(fā)中，包括PF-00547659(抗MAdCAM-1單克隆抗體)、avaxia(抗TNF抗體)、vercirnon(抗CCR9和SMAD7抗體)等。隨著研究的深入，越來(lái)越多的新型生物制劑將應(yīng)用于臨床，為IBD治療開(kāi)辟更為廣闊的前景。

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(2017-05-21收稿；2017-06-14修回)

AdvancesinStudyonNovelBiologicalAgentsinTreatmentofInflammatoryBowelDisease

MAOJiayan1,LILing1,PANGZhi2.

1DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006);2DepartmentofGastroenterology,SuzhouMunicipalHospital(NorthBranch),Suzhou,JiangsuProvince

PANG Zhi, Email: pangzhi0273@sina.com

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic, non-specific intestinal inflammatory disease. Traditional drug therapy includes aminosalicylates, glucocorticoids and immunosuppressive agents, and their long-term use will induce multiple side effects, and having high recurrence rate and poor efficacy in critically ill patients. Studies have shown that biological agents are effective in inducing and maintaining remission in patients with IBD, promoting mucosal healing, and improving the quality of life. With the in-depth study of pathogenesis of IBD, researches on the development of novel biological agents have been performed widespreadly. This article reviewed the advances in study on novel biological agents in treatment of IBD.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Therapy; Biological Agents

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.009

*本文通信作者，Email: pangzhi0273@sina.com