王承黨

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

·特約文稿·

關(guān)注炎癥性腸病患者的真菌感染問題*

王承黨#

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科消化內(nèi)鏡中心消化系病研究室(350005)

盡管腸道內(nèi)真菌數(shù)量僅占腸道微生態(tài)的很小一部分，但可能參與或促進炎癥性腸病(IBD)的發(fā)病。由于IBD患者的免疫功能失衡，藥物使用(如免疫抑制劑、生物制劑等)可能使機體抵抗力下降，易導致真菌感染。深部真菌感染死亡率較高。腸道真菌感染易被誤認是IBD疾病活動，不易獲得早期診斷和治療。一旦懷疑真菌感染，可綜合真菌學和真菌遺傳學信息、真菌抗原和血清抗體檢測以及影像學等進行診斷，并進行相應的治療。

炎癥性腸??； Crohn?。?結(jié)腸炎，潰瘍性； 真菌； 感染

近年來，國內(nèi)炎癥性腸病(IBD)的發(fā)病率大幅增加，除傳統(tǒng)藥物外，免疫抑制劑和生物制劑已成為IBD治療的重要選擇，因此，IBD疾病本身和(或)藥物使用導致的IBD患者真菌感染的增加已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點問題。本文就IBD患者腸道真菌菌群變化、真菌感染的臨床處置作一評述。

一、腸道真菌與IBD

真菌是人類胃腸道的常駐菌。在分類學上，真菌已獨立為界，與動物界、植物界、原核生物界和原生生物界平行。真菌是真核生物，具有堅固的細胞壁和真正的細胞核，根據(jù)其生長特性和形態(tài)差異，可簡單分為酵母、真菌和蕈。對人類有致病性的真菌有300余個種類，除新型隱球菌和蕈外，致病性真菌幾乎均為霉菌。

真菌存在于皮膚、腔道(如腸道、呼吸道、陰道)等部位，是哺乳動物腸道的常駐微生物。人類消化道內(nèi)有超過1 014種的微生物群落，其中約99%為細菌和古菌，其余為真菌和病毒等[1]，因此，真菌通常被認為是腸道微生態(tài)中含量很低的一部分，按照鳥槍法測序(shotgun sequencing)技術(shù)測定的結(jié)果，真菌大約只占腸道微生物的0.1%，實際上腸道內(nèi)真菌數(shù)量遠超過這個數(shù)字[2]。健康人體消化道中的真菌分為66個菌屬184個菌種，其中念珠菌屬占優(yōu)勢，酵母菌、分支孢子菌屬也常見。念珠菌屬中最常見的是白色念珠菌和光滑念珠菌，由于缺氧和營養(yǎng)受限，消化道中念珠菌的代謝活性很低，目前認為其是機會致病性真菌[1]。

正常情況下，消化道的特異性防御系統(tǒng)[如免疫系統(tǒng)、抗微生物肽、吞噬細胞以及人C型凝集素域7家族成員A(CLEC7A)、胱天蛋白酶募集域蛋白9(CARD9)、白細胞介素(IL)-17和IL-22信號途徑等]和非特異性防御系統(tǒng)(如黏膜、生理性微生物群、消化道動力、防御素、消化液中的酶等)均可抑制真菌過度生長。正常的真菌菌群有助于器官發(fā)育、影響腸道正常菌群、參與營養(yǎng)代謝、誘導免疫，也具有促炎和抗炎作用[1,3]。真菌細胞壁上有多種復合物可被腸上皮細胞表面的Toll樣受體(TLRs)、C型凝集素受體(CLRs)和Nod樣受體(NLRs)等識別，啟動機體免疫系統(tǒng)，釋放防御素、細胞因子和趨化因子，還可誘導樹突細胞釋放1型輔助性T細胞(Th1)和Th17細胞因子。其中，Th17細胞因子可被CLR Dectin-1誘導產(chǎn)生，Dectin-1通過CARD9激活胞內(nèi)信號通路產(chǎn)生作用。這些真菌-機體免疫交互作用可控制炎癥與抗炎癥之間的平衡，也可抑制真菌過度生長，影響腸道其他微生物定植和生長，參與腸道內(nèi)環(huán)境的自穩(wěn)態(tài)形成與穩(wěn)定[1-7]。

盡管許多研究已發(fā)現(xiàn)IBD患者和IBD模型動物的腸道真菌菌群發(fā)生了變化，但尚不清楚這種變化是IBD發(fā)病的啟動因素之一，還是發(fā)生IBD后的腸道微生態(tài)失穩(wěn)態(tài)。Qiu等[8]發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結(jié)腸炎小鼠腸道中真菌的組成明顯不同于正常小鼠，其中青霉菌、常威克漢姆酵母(Wickerhamomyces)、鏈格孢屬和念珠菌屬增加，而隱球菌屬、單胞瓶霉屬、Wallemia(一種來自海洋的耐鹽真菌)和一種未明確屬的酵母菌目明顯減少。IBD患者腸道內(nèi)真菌菌群亦有明顯變化。Li等[9]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，克羅恩病(CD)患者腸道炎癥部位的黏膜真菌菌群豐度和多樣性均明顯升高，主要成分也發(fā)生明顯變化，其中念珠菌屬、赤霉菌、甘藍鏈格孢菌素、新型隱球菌比例大幅增高，這種真菌豐度和多樣性的變化可導致腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、IL-10表達增加。CD患者糞便真菌菌群發(fā)生紊亂，多樣性增加，如白色念珠菌屬、棒曲霉、新型隱球菌明顯增加，糞便真菌多樣性與C反應蛋白和CD疾病活動度呈正相關(guān)。因此，CD患者腸道炎癥部位的真菌菌群明顯不同于非炎癥部位，腸道真菌菌群組成的變化可能與黏膜炎癥、疾病活動度有關(guān)。

IBD患者腸道真菌組成改變和侵襲性可能加重腸道炎癥反應，增加疾病活動度。Dectin-1可有效防止真菌通過黏膜屏障，Dectin-1基因(CLEC7A)突變與嚴重的潰瘍性結(jié)腸炎(UC)關(guān)系密切，如Dectin-1缺陷小鼠的結(jié)腸炎易感性增加，這種小鼠腸道中機會性致病性真菌(如念珠菌、毛孢子菌等)數(shù)量增加、非致病性真菌數(shù)量減少，且其樹突細胞作用受限，真菌-宿主免疫交互作用異常，不能有效抑制真菌誘發(fā)的炎癥反應。同時，真菌侵襲至腸黏膜炎性組織中，野生型小鼠中無此現(xiàn)象發(fā)生，野生型小鼠腸道內(nèi)真菌被十分有效地限制在腸腔中。因此，Dectin-1缺陷型小鼠在接受熱帶念珠菌和DSS造模后常出現(xiàn)更嚴重的結(jié)腸炎。目前，尚無證據(jù)證實CLEC7A是人類IBD的易感基因。

腸道真菌與CD的關(guān)系更復雜，有研究發(fā)現(xiàn)39%～70%的CD患者血清中可檢出抗釀酒酵母抗體(ASCA)，提示CD患者對腸道某些真菌的免疫耐受降低[1]。真菌在急性腸道炎癥和慢性復發(fā)性結(jié)腸炎中的作用可能不同。急性腸道炎癥時，真菌對維持腸道細菌菌群和微生物-宿主的穩(wěn)態(tài)起重要作用；而慢性復發(fā)性結(jié)腸炎時，真菌會易位至其他部位，可能造成新的損害并加重炎癥程度[8]。

盡管真菌在IBD發(fā)病機制中的作用尚不明確，但可以明確的是，當機體免疫力下降和真菌負荷增加時，腸道和其他部位的正常真菌菌群就可能成為病原菌，引起真菌感染性疾病，甚至是致命性侵襲性真菌感染[1-3,7]。

二、IBD患者真菌感染的風險

根據(jù)感染的部位，臨床上將真菌病分為淺部真菌病(包括淺表真菌病、皮膚真菌病)和深部真菌病(包括皮下組織真菌病、系統(tǒng)性真菌病)。深部真菌病危害性大，是院內(nèi)感染的主要類型之一，其臨床癥狀、體征無特異性，缺乏有效診斷工具，病程進展快，預后較差，因此，早期識別和治療十分重要。

關(guān)于IBD患者合并真菌感染的統(tǒng)計報告尚不夠多，其中一項臨床研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的真菌感染率約為1.8%，其余文獻多為個案報道。一些國家針對真菌感染的全國統(tǒng)計報告中也涵蓋了IBD患者的感染情況?？傮w而言，IBD患者真菌感染的風險似乎較低，系統(tǒng)性真菌感染也不常見，但后者的病死率較高，值得重視。法國2001～2010年10年間一項以人群為基礎的全國統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn)，真菌總體感染率為5.9/10萬人·年，但病死率高達 27.6%[10]。Montagna等[11]統(tǒng)計分析了意大利23家醫(yī)院2009～2011年間診斷的232例真菌感染患者，其中113例原發(fā)病為血液系統(tǒng)疾病(HAEs)，其余119例為非HAEs，在這些非HAEs患者中并沒有IBD患者；HAEs的真菌感染總死亡率為44.2%，非HAEs為35.3%，其中毛霉菌病的病死率更高(HAEs為57.1 %，非HAEs為77.8 %)。Lichtenstein等[12]報道，在6 273例CD患者中，3 420例接受英夫利西單抗治療，平均隨訪5.2年，5例發(fā)生6種真菌感染(1例感染了2種真菌)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，真菌感染的危險因素包括中-重度疾病活動度，使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素和多種免疫抑制劑，中性粒細胞減少癥，使用多種生物制劑(如英夫利西單抗)等[11-15]。

病情反復、遷延且疾病活動度高的IBD患者罹患真菌感染的概率提高。雖然麻醉性鎮(zhèn)痛藥物并非IBD患者的常用藥物，但患者一旦需要使用這類藥物，常提示患者病程較也長，或存在腸道不全梗阻、腹腔黏連、營養(yǎng)不良，或有明顯的腸外癥狀等，預示患者可能更多地使用糖皮質(zhì)激素等降低機體免疫能力的藥物，這些情況也是真菌的易感狀態(tài)。

糖皮質(zhì)激素是IBD患者最常用的誘導緩解期藥物，IBD患者使用糖皮質(zhì)激素是否會增加真菌感染的機會尚有爭議，但臨床研究提示，糖皮質(zhì)激素使用是真菌感染的危險因素之一。一般而言，糖皮質(zhì)激素使用超過4周、或免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素超過10 d，需警惕真菌感染的可能[11-12]。一項以人群為基礎的隊列研究[15]納入了近100萬名研究對象，其中275 072例接受糖皮質(zhì)激素治療，2 592例(0.9%)發(fā)生局灶性念珠菌病，510例(0.2%)發(fā)生皮膚真菌病，而626 339例未暴露糖皮質(zhì)激素組(年齡、性別相匹配)的感染例數(shù)分別為1 304 例(0.2%)和882例(0.1%)。盡管皮膚真菌病的發(fā)生率無明顯差異，但隨著糖皮質(zhì)激素使用時間的延長，相關(guān)真菌感染風險相對增加，特別是下呼吸道真菌感染和局灶性念珠菌病發(fā)生率增加。盡管這項研究是針對使用糖皮質(zhì)激素的所有患者，并非完全針對IBD患者，但對于正在使用或預計需要使用糖皮質(zhì)激素的IBD患者而言具有參考價值。

免疫抑制(特別是多種免疫抑制劑)的使用可能增加真菌感染的機會。Lichtenstein等[16]的研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑的使用并未使CD患者的真菌感染率增加，但使用免疫抑制劑后，UC患者的真菌感染率明顯高于未使用免疫抑制劑組(120.07/100患者·年對92.47/100患者·年)。IBD患者的總病死率和感染相關(guān)病死率似乎未受到免疫抑制劑的影響。國內(nèi)Chen等[17]在2011年報道了2例使用免疫抑制劑后合并新型隱球菌腦膜炎的UC病例，1例經(jīng)骨髓和血液培養(yǎng)證實，另1例經(jīng)腦脊液印度墨汁染色和培養(yǎng)證實。但也有研究認為單一治療劑量的免疫抑制劑似乎并不會增加IBD患者真菌感染的風險。Chun等[18]的研究對174例兒童IBD患者進行分析，硫唑嘌呤平均劑量為(1.32±0.42) mg·kg-1·d-1，其中98例(56.3%)發(fā)生136次不良事件，無真菌感染的病例。因此，還需要更大樣本量的臨床研究來闡明免疫抑制劑對IBD患者并發(fā)真菌感染的遠期影響。

目前國內(nèi)臨床使用的生物制劑主要為抗TNF-α單克隆抗體英夫利西單抗。隨著生物制劑的廣泛使用，對繼發(fā)真菌感染風險的擔心也在逐漸增加。Lichtenstein等[16]對1 713例英夫利西單抗組(5或 10 mg/kg)和406例安慰劑組患者進行分析，兩組患者感染率和嚴重感染率無明顯差異，英夫利西單抗似乎對病死率和感染相關(guān)病死率亦無明顯影響。Alawneh 等[13]發(fā)現(xiàn)，199例患者(包括IBD、類風濕性關(guān)節(jié)炎等)接受抗TNF-α制劑(英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普)治療，平均使用抗TNF-α制劑的時間為26.2個月(范圍1～91個月)，29.1%的患者同時使用糖皮質(zhì)激素，54.8%的患者合用疫抑制劑(甲氨蝶呤或硫唑嘌呤)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)39例(19.6%)合并嚴重感染，包括呼吸道感染(41%)、尿路感染(30.8%)、皮膚感染(20.5%)和3例肺外結(jié)核(7.7%)。接受多種抗TNF-α制劑治療是惟一導致感染增加的危險因素(RR=1.9，95%CI： 1.06～4.0，P=0.03)，矯正年齡、性別、激素使用、免疫抑制劑使用、初始診斷和并存病等混雜因素后，仍得出相同結(jié)論。因此，暴露于多種生物制劑會增加感染的機會。隨著抗TNF-α制劑使用的增加，真菌感染的個案報道逐漸增加，這些制劑可引起原發(fā)性真菌感染，也會激活潛在的真菌感染。為提高臨床醫(yī)師的警惕性，美國食品藥品管理局(FDA)在2008年9月對使用抗TNF-α制劑治療提出了需要警惕人體真菌感染的“黑框警告”。使用抗TNF-α制劑后常見的真菌感染包括組織胞漿菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、隱球菌、金羅維肺孢子菌肺炎等[14]。

三、IBD患者真菌感染的表現(xiàn)和診斷

IBD患者合并真菌感染的臨床表現(xiàn)無特異性，診斷依賴于臨床線索、真菌學以及影像學檢查等。

對免疫功能受抑的患者，環(huán)境中的任何真菌都是潛在的致病原，這些患者中最常分離出的真菌是曲霉菌和念珠菌屬。免疫功能受抑的患者(包括IBD患者)可發(fā)生各類淺部真菌病和深部真菌病，最常見的感染是角膜炎和甲癬，其他真菌感染為真菌性鼻竇炎、真菌性肺炎、血栓性靜脈炎、真菌性腹膜炎、真菌血癥、真菌性眼內(nèi)炎、真菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、真菌性外陰陰道炎和真菌性骨髓炎等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染也不少見，如念珠菌性腦膜炎、新型隱球菌性腦膜炎等。

根據(jù)感染部位不同可能出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。真菌性肺炎表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱、低氧血癥等，這些表現(xiàn)與其他原因的肺部感染表現(xiàn)并無明顯差異。腸道內(nèi)合并真菌感染，可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉加重、黏液血便等，易被誤認為是IBD疾病活動或病情加重。因此，存在真菌感染風險的IBD患者一旦出現(xiàn)與原有病情不相符的臨床表現(xiàn)時，需警惕合并真菌感染的可能性。有時候一些侵襲性真菌感染的延誤診斷可能導致致命性后果。

與其他感染性疾病一樣，一旦高度懷疑真菌感染，應盡早診斷并予必要的治療。按照標準診斷程序，確立真菌感染必須通過特殊染色證實組織病理學中存在真菌成分，或臨床無菌操作獲得的標本中分離出致病真菌[19]。目前診斷真菌感染的技術(shù)包括：①真菌學和組織病理學檢查：充分利用活檢組織標本(甚至石蠟包埋的組織標本)、穿刺抽吸的組織標本、無菌引流液、血液、腦脊液等通過真菌培養(yǎng)、特殊染色、顯微鏡微生物檢查、組織病理學等技術(shù)鑒定真菌[14,19-25]。②通過分子生物學技術(shù)檢測真菌特異的遺傳學信息，如利用上述樣本進行特異性DNA探針、聚合酶鏈反應(PCR)、限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)、DNA指紋譜、隨機擴增DNA多態(tài)性等[19,21,25-28]。巢式PCR診斷真菌感染的敏感性為92.8%、特異性為94%；定量PCR-酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)技術(shù)診斷真菌感染的敏感性為83.3%、特異性為91.7%；實時熒光定量PCR的敏感性為100%、特異性為97%[19]。③真菌抗原和血清抗體檢測：常用的真菌抗原檢測包括G實驗和GM實驗。G實驗是檢測真菌β-1,3-D-葡聚糖，這種成分廣泛存在于除隱球菌和接合菌外的所有其他各類真菌細胞壁中，占細胞壁成分的50%以上，且其他微生物、動物和人細胞和細胞外液中均不含有此成分。G實驗診斷真菌感染的敏感性為55%～100%，特異性為71%～93%，陽性預測值為40%～89%，陰性預測值為73%～100%(與診斷的截斷值設置有關(guān))。G實驗具有快速簡便的特點，但假陽性率較高。GM實驗是檢測半乳甘露聚糖(GM)，GM廣泛存在于曲霉菌屬和青霉菌屬的細胞壁中，血清或其他體液的GM實驗可作為侵襲性曲霉菌感染的診斷指標，敏感性為30%～100%，特異性 38%～98%。由于IBD患者存在免疫功能紊亂，相應的抗體產(chǎn)生可能受到影響，因此，血清或體液中抗真菌抗體的檢測對IBD患者的意義受到一定限制[19,21,24-25]。

影像學檢查，包括胸片、CT、MRI、B超、PET-CT等，盡管缺乏特異性，但對發(fā)現(xiàn)實質(zhì)器官的侵襲性損害有一定的幫助[19,29]。

四、真菌感染的治療

根據(jù)感染的部位和嚴重程度，真菌感染的治療策略有所不同。局灶性真菌感染通常使用局部抗真菌藥物，而播散性真菌感染通常需要系統(tǒng)性使用抗真菌藥物，有時還需要進行外科清創(chuàng)術(shù)、免疫療法等[19-20]。

一般而言，一旦確立真菌感染，對機體免疫功能具有抑制作用的藥物原則上需要停止使用，包括免疫抑制劑、生物制劑等。如真菌感染僅是淺表的(如皮膚局部感染)且局部抗真菌藥物能有效控制，此時是否需要停用免疫抑制劑，需要認真重新評估IBD病情與繼續(xù)使用的利弊關(guān)系，但繼續(xù)使用抗TNF-α制劑的風險增大。表1中列出的幾種感染一旦確立，必須停用包括抗TNF-α單抗在內(nèi)的生物制劑[14,20,30]。

目前尚無糞菌移植對IBD合并真菌感染影響的研究報道。商業(yè)性真菌制劑、益生菌制劑對IBD合并真菌感染的臨床療效也不確切[4]。

五、IBD合并真菌感染的預防

目前沒有預防真菌感染的疫苗，包括針對金羅維肺孢子菌的疫苗。

目前并沒有證據(jù)支持IBD患者在使用免疫抑制劑或生物制劑前進行真菌感染篩查，但來自于疫區(qū)或既往有真菌感染病史的IBD患者，在使用免疫抑制劑和生物制劑前，有必要進行真菌感染指標的篩查[20]。

免疫功能受抑的IBD患者，在日常生活中應盡量避免接觸真菌孢子，如稻草秸稈、農(nóng)作物堆場、食用菌工作場所等。真菌感染高危的住院患者，盡可能入住具有高效空氣濾過和正壓系統(tǒng)的病房， 避免接觸土壤、水龍頭、淋浴器等。

對伴有白細胞減少癥的患者，盡快提升血白細胞計數(shù)可有效預防真菌感染，必要時停用免疫抑制劑[19,30]。

表1 常見真菌感染的藥物治療[14,20,30]

由于人體自身有眾多的真菌常駐，環(huán)境中真菌也是無處不在，對每個接受免疫抑制劑治療的IBD患者進行常規(guī)真菌預防性治療是沒有必要、也不現(xiàn)實的。因此，沒有必要對這些患者進行一級化學預防治療；至于是否需要二級預防治療，建議與相關(guān)的專家進行認真細致地討論后再作出決定。

同樣，對使用免疫抑制劑的IBD患者，目前全球也沒有統(tǒng)一的針對金羅維肺孢子菌肺炎的化學預防建議。meta分析提示，血液系統(tǒng)惡性腫瘤和器官移植患者，在預防性使用磺胺甲惡唑后，金羅維肺孢子菌肺炎的發(fā)病率下降了91%；使用磺胺甲惡唑預防治療后，CD4+計數(shù)<200/mL的人類免疫缺陷病毒(HIV)患者罹患金羅維肺孢子菌肺炎的風險也明顯降低。因此，對于金羅維肺孢子菌肺炎標準預防的建議是：①當患者使用3種免疫抑制劑，其中一種為抗TNF-α單抗或鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑時，標準的化學預防推薦使用甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(復方新諾明)：80～400 mg/d，每天1次，或160～800 mg/次，每周3次；②當患者使用2種免疫抑制劑，其中一種是鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑或抗TNF-α單抗時，可考慮化學預防(磺胺甲惡唑)，但是否值得推薦尚不明確[20]。

目前尚不清楚商業(yè)性真菌制劑、益生菌制劑、糞菌移植是否有助于預防IBD患者的真菌感染[4]。

綜述所述，IBD患者可能是真菌感染的高危人群，在慢病管理的過程中必須密切關(guān)注真菌感染的可能風險，及時發(fā)現(xiàn)并予以治療。對于IBD患者而言，必須遠離真菌源，外出旅行時征詢醫(yī)師的意見。

1 牛海靜, 蘇秉忠. 消化道真菌及其相關(guān)疾病研究進展[J]. 中國真菌學雜志, 2015, 10 (6): 377-379.

2 Underhill DM, Iliev ID. The mycobiota: interactions between commensal fungi and the host immune system[J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14 (6): 405-416.

3 車媛, 劉凱, 李秋榮. 真菌菌群在腸道疾病中的作用進展[J]. 腸外與腸內(nèi)營養(yǎng), 2015, 22 (6): 378-381.

4 Underhill DM, Pearlman E. Immune Interactions with Pathogenic and Commensal Fungi: A Two-Way Street[J]. Immunity, 2015, 43 (5): 845-858.

5 Bourgeois C, Kuchler K. Fungal pathogens-a sweet and sour treat for toll-like receptors[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2012, 2: 142.

6 Iliev ID, Funari VA, Taylor KD, et al. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor Dectin-1 influence colitis[J]. Science, 2012, 336 (6086): 1314-1317.

7 Eriksson M, Johannssen T, von Smolinski D, et al. The C-Type Lectin Receptor SIGNR3 Binds to Fungi Present in Commensal Microbiota and Influences Immune Regulation in Experimental Colitis[J]. Front Immunol, 2013, 4: 196.

8 Qiu X, Zhang F, Yang X, et al. Changes in the composition of intestinal fungi and their role in mice with dextran sulfate sodium-induced colitis[J]. Sci Rep, 2015, 5: 10416.

9 Li Q, Wang C, Tang C, et al. Dysbiosis of gut fungal microbiota is associated with mucosal inflammation in Crohn’s disease[J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48 (6): 513-523.

10 Bitar D, Lortholary O, Le Strat Y, et al. Population-based analysis of invasive fungal infections, France, 2001-2010[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20 (7): 1149-1155.

11 Montagna MT, Lovero G, Coretti C, et al. SIMIFF study: Italian fungal registry of mold infections in hematological and non-hematological patients[J]. Infection, 2014, 42 (1): 141-151.

12 Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn’s disease: more than 5 years of follow-up in the TREATTMregistry[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (9): 1409-1422.

13 Alawneh KM, Ayesh MH, Khassawneh BY, et al. Anti-TNF therapy in Jordan: a focus on severe infections and tuberculosis[J]. Biologics, 2014, 8: 193-198.

14 Ali T, Kaitha S, Mahmood S, et al. Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections[J]. Drug Healthc Patient Saf, 2013, 5: 79-99.

15 Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Common Infections in Patients Prescribed Systemic Glucocorticoids in Primary Care: A Population-Based Cohort Study[J]. PLoS Med, 2016, 13 (5): e1002024.

16 Lichtenstein GR, Rutgeerts P, Sandborn WJ, et al. A pooled analysis of infections, malignancy, and mortality in infliximab- and immunomodulator-treated adult patients with inflammatory bowel disease[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (7): 1051-1063.

17 Chen LP, Li J, Huang MF, et al.Cryptococcusneoformansinfection in ulcerative colitis with immunosuppressants[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17 (9): 2023-2024.

18 Chun JY, Kang B, Lee YM, et al. Adverse events associated with azathioprine treatment in korean pediatric inflammatory bowel disease patients[J]. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr, 2013, 16 (3): 171-177.

19 Badiee P, Hashemizadeh Z. Opportunistic invasive fungal infections: diagnosis & clinical management[J]. Indian J Med Res, 2014, 139 (2): 195-204.

20 Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al; European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease[J]. J Crohns Colitis, 2014, 8 (6): 443-468.

21 Baron EJ, Miller JM, Weinstein MP, et al. A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)(a) [J]. Clin Infect Dis, 2013, 57 (4): e22-e121.

22 Frickmann H, Loderstaedt U, Racz P, et al. Detection of tropical fungi in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue: still an indication for microscopy in times of sequence-based diagnosis? [J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 938721.

23 Nawrot U, Kowalska-Krochmal B, Sulik-Tyszka B, et al. Evaluation of blood culture media for the detection of fungi[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015, 34 (1): 161-167.

24 Badiee P. Evaluation of human body fluids for the diagnosis of fungal infections[J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 698325.

25 Kozel TR, Wickes B. Fungal diagnostics[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4 (4): a019299.

26 Gosiewski T, Jurkiewicz-Badacz D, Sroka A,et al. A novel, nested, multiplex, real-time PCR for detection of bacteria and fungi in blood[J]. BMC Microbiol, 2014, 14: 144.

27 Simner PJ, Uhl JR, Hall L, et al. Broad-range direct detection and identification of fungi by use of the PLEX-ID PCR-electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS) system[J]. J Clin Microbiol, 2013, 51 (6): 1699-1706.

28 Rampini SK, Zbinden A, Speck RF, et al. Similar efficacy of broad-range ITS PCR and conventional fungal culture for diagnosing fungal infections in non-immunocompromised patients[J]. BMC Microbiol, 2016, 16 (1): 132.

29 Tsopelas C. Radiotracers used for the scintigraphic detection of infection and inflammation[J]. Scientific World Journal, 2015, 2015: 676719.

30 Orlicka K, Barnes E, Culver EL. Prevention of infection caused by immunosuppressive drugs in gastroenterology[J]. Ther Adv Chronic Dis, 2013, 4 (4): 167-185.

(2017-06-12收稿)

FocusonFungalInfectionsinPatientsWithInflammatoryBowelDisease

WANGChengdang.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,CenterofEndoscopy,InstituteofDigestiveDiseases,Fuzhou(350005)

Although only a small amount of intestinal fungi is accounted for intestinal microflora, they may participate in or promote pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). The immune function of IBD patient might be reduced by some medications (such as immunosuppressive agents, biological agents), and is therefore more susceptible to fungal infection. The mortality of deep fungal infection is quite high, and intestinal fungal infection might be misinterpreted as the activity of IBD and could not be early diagnosed and treated. Once fungal infection is suspected, diagnosis of fungal infection could be established through the fungal and fungal genetic information, detection of fungal antigen and antibody and imaging examination, thus appropriate treatment could be administered.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Fungi; Infection

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.001

*本課題由福建省自然科學基金資助(No. 2015J01391)

#Email: wangcdhl@sina.com