李松霏 李文波 范飛飛 劉曉峰#

錦州醫(yī)科大學(xué)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地1 (250031) 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科2

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難治性胃食管反流病的治療進(jìn)展*

李松霏1李文波2范飛飛1劉曉峰2#

錦州醫(yī)科大學(xué)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地1(250031) 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科2

胃食管反流病(GERD)是一種常見的上消化道疾病，近年其在我國(guó)的發(fā)病率逐年增高。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為目前治療該病最主要的藥物，其治療效果穩(wěn)定，長(zhǎng)期使用安全性好。但仍有高達(dá)30%的GERD患者規(guī)范使用PPI后癥狀控制欠佳，甚至進(jìn)展為難治性GERD，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。GERD的治療是目前臨床工作中較為棘手的問題，因此多種治療方法應(yīng)運(yùn)而生，包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)等。本文就難治性GERD治療方法的研究進(jìn)展作一綜述。

難治性胃食管反流?。?藥物治療； 內(nèi)鏡治療； 外科手術(shù)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀或組織損害的一種疾病，目前最主要的治療方法為抑酸治療。以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為代表的藥物治療為目前GERD的一線治療方法，其效果肯定，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)少。經(jīng)規(guī)范PPI治療后，大部分GERD患者的反酸、燒心等癥狀可完全緩解，但仍有高達(dá)30%的GERD患者癥狀控制欠佳[1]，由此引出“難治性GERD(refractory GERD)”的概念。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識(shí)》[2]將難治性GERD定義為：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8周后，GERD癥狀僅部分緩解或完全無(wú)緩解。難治性GERD嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其治療是目前臨床工作的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。為此各國(guó)研究者努力探索安全有效、不良反應(yīng)少的治療方法，在藥物、內(nèi)鏡和外科手術(shù)等方面制定了多種治療策略。本文主要對(duì)近年難治性GERD治療方法的研究進(jìn)展作一綜述。

一、藥物治療

1. 抑酸藥物：對(duì)于難治性GERD患者，抑酸治療仍為基礎(chǔ)。首先應(yīng)改善患者的依從性，使其規(guī)范服藥。研究[3]發(fā)現(xiàn)，雙倍劑量PPI可減少CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)抑酸治療效果的影響，且不同PPI的轉(zhuǎn)換治療對(duì)部分難治性GERD患者有較好的療效[4]。右蘭索拉唑是近年問世的新型PPI，為蘭索拉唑?qū)τ丑w，具有雙相緩釋效應(yīng)，可發(fā)揮較長(zhǎng)時(shí)間抑酸作用。右蘭索拉唑服藥時(shí)間較傳統(tǒng)PPI更靈活，其藥效受進(jìn)食影響較少[5]。富馬酸沃諾拉贊為新型抑酸藥物，與傳統(tǒng)PPI不同，其發(fā)揮療效無(wú)需酸激活和藥量累積，主要經(jīng)CYP3A4代謝，小部分經(jīng)CYP2C19代謝[6]。在CYP2C19基因快代謝型患者中，富馬酸沃諾拉贊治療方案的抑酸效果明顯優(yōu)于等劑量埃索美拉唑治療方案[7]。因此對(duì)于持續(xù)性酸反流的難治性GERD患者，富馬酸沃諾拉贊是一種新選擇。

2. 促胃腸動(dòng)力藥物：臨床常用的促胃腸動(dòng)力藥物為5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑，其可通過增加食管下括約肌(LES)壓力、增強(qiáng)食管廓清能力以及促進(jìn)胃排空等途徑，減少GERD患者胃內(nèi)容物反流，但一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8]顯示該類藥物對(duì)難治性GERD患者的療效與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。普盧卡必利是一種新型的5-HT4受體激動(dòng)劑，4 mg普盧卡必利(療程6 d)能減少健康志愿者50%的食管酸暴露時(shí)間[9]，但其對(duì)難治性GERD患者的療效不明。目前評(píng)估促胃腸動(dòng)力藥物在難治性GERD患者中療效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，其確切療效尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3. 抗反流藥物：巴氯芬是γ-氨基丁酸-B(GABA-B)受體激動(dòng)劑，可通過調(diào)節(jié)GABA受體旁路，增加LES壓力和長(zhǎng)度，縮小食管胃連接處夾角，促進(jìn)胃排空，從而抑制反流，改善GERD癥狀。一項(xiàng)meta分析[10]顯示，巴氯芬能降低胃食管反流和一過性LES松弛的發(fā)生率，明顯改善難治性GERD患者癥狀。巴氯芬可透過血腦屏障作用于中樞GABA-B受體，影響患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其產(chǎn)生困倦、頭暈、虛弱、焦慮等癥狀，許多患者因不能耐受這些不良反應(yīng)而終止服藥[11]，使其應(yīng)用受到限制。AZD3355是一種新型GABA-B受體激動(dòng)劑，主要作用于外周GABA-B受體?；颊邔?duì)該藥物的耐受性較好，但癥狀緩解率僅20%左右，療效不甚理想[12]。因此，更為安全有效的抗反流藥物有待進(jìn)一步研發(fā)。

4. 海藻酸鹽：海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物，可直接作用于食管胃連接處的酸袋，并與胃酸結(jié)合，在數(shù)分鐘內(nèi)即可沉淀形成一種中性的低密度黏稠凝膠，從而減少胃酸反流。在一項(xiàng)包含16例GERD患者的小樣本研究中，海藻酸鹽聯(lián)合PPI可減少食管裂孔疝≥3 cm者的酸反流[13]。

5. 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑：內(nèi)臟高敏感主要指食管對(duì)酸的高敏感性，是難治性GERD的重要發(fā)病機(jī)制之一。目前針對(duì)內(nèi)臟高敏感的治療主要為藥物治療，包括三環(huán)類抗抑郁藥(如去甲替林)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(如氟西汀)等神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[1]。去甲替林可減少非糜爛性反流病患者食管酸灌注誘發(fā)的大腦反應(yīng)，但并未改善其臨床癥狀[14]。氟西汀用于難治性GERD治療，可顯著降低燒心癥狀發(fā)生率，且僅對(duì)食管高敏感患者(pH監(jiān)測(cè)24 h無(wú)異常酸暴露)癥狀改善有效，而對(duì)食管異常酸暴露患者無(wú)明顯療效[15]。

由此可見，對(duì)難治性GERD患者的藥物治療，抑酸藥物應(yīng)為基礎(chǔ)，促胃腸動(dòng)力藥物療效欠佳，而抗反流藥物有較大應(yīng)用前景，但需注意預(yù)防藥物不良反應(yīng)。海藻酸鹽對(duì)于伴有較大食管裂孔疝的GERD患者有一定療效，但仍需大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估。神經(jīng)調(diào)節(jié)劑主要用于內(nèi)臟高敏感的難治性GERD的治療。目前仍需能準(zhǔn)確描述患者反流參數(shù)、精神狀態(tài)以及內(nèi)臟敏感性的大樣本研究來(lái)篩選療效肯定的藥物，且此類藥物不良反應(yīng)較多，用于治療時(shí)需謹(jǐn)慎。

二、內(nèi)鏡治療

1. 射頻消融治療：內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)，即Stretta術(shù)，是應(yīng)用特殊的經(jīng)口球囊導(dǎo)管系統(tǒng)，將射頻能量傳遞至LES、賁門等區(qū)域，降低組織順應(yīng)性，減少一過性LES松弛的發(fā)生次數(shù)，增加LES強(qiáng)度。臨床試驗(yàn)顯示，射頻治療能明顯改善患者癥狀和生活質(zhì)量，顯著降低患者對(duì)PPI的依賴性，但包含這些臨床試驗(yàn)的meta分析顯示，射頻治療組患者癥狀、LES壓力和PPI劑量與對(duì)照組相比均無(wú)改善[16]。該結(jié)果可能與樣本量較少、隨訪時(shí)間較短以及試驗(yàn)質(zhì)量不高有關(guān)。Liang等[17]對(duì)138例接受Stretta術(shù)治療的難治性GERD患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，燒心、反流、胸痛等癥狀發(fā)生率均降低了50%左右，無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，42.8%的患者停用PPI，75.4%的患者對(duì)癥狀控制情況完全或部分滿意。

2. EndoCinch裝置：該裝置是最早用于治療GERD的內(nèi)鏡縫合裝置，可在內(nèi)鏡下于胃食管交界處進(jìn)行黏膜折疊，形成皺褶以阻擋胃腸內(nèi)容物的反流，從而達(dá)到治療的目的。Montgomery等[18]發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)僅能短期改善GERD患者的臨床癥狀，術(shù)后1年的療效與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，且對(duì)酸反流次數(shù)和酸暴露時(shí)間無(wú)明顯影響。此外，該法操作難度大，目前很少應(yīng)用于臨床。

3. Plicator全層折疊術(shù)：該技術(shù)是應(yīng)用Plicator折疊系統(tǒng)在胃食管連接處進(jìn)行透壁縫合，以增強(qiáng)抗反流屏障功能。有研究[19]證實(shí)GERD患者術(shù)后5年的反流評(píng)分和PPI依賴性均明顯改善，且無(wú)長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生。與腹腔鏡下抗反流手術(shù)相比，該技術(shù)在減少酸反流、非酸反流、增強(qiáng)LES壓力以及改善反流評(píng)分等方面更有優(yōu)勢(shì)，且并發(fā)癥較少[20]。

4. Esophyx裝置：該裝置是一個(gè)帶有內(nèi)鏡插入孔道的管型裝置，通過對(duì)胃食管交界處的全層組織進(jìn)行旋轉(zhuǎn)纏繞，增強(qiáng)胃食管抗反流屏障功能。一項(xiàng)包含129例難治性GERD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[21]顯示，Esophyx術(shù)可顯著緩解患者的反流癥狀，停用PPI后食管酸暴露時(shí)間縮短，且術(shù)后無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。目前較多臨床試驗(yàn)證實(shí)該技術(shù)長(zhǎng)期臨床效果與外科手術(shù)相似，且并發(fā)癥較少，是較有前景的治療方法。

5. MUSE裝置：該技術(shù)在超聲引導(dǎo)下應(yīng)用內(nèi)鏡下吻合器進(jìn)行，目前相關(guān)臨床試驗(yàn)開展較少。Zacherl等[22]通過對(duì)66例行MUSE術(shù)治療的GERD患者隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，73%的患者GERD-HRQL評(píng)分改善超過50%，64.6%的患者不再需要每日服用PPI，但2例患者發(fā)生了嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前該法的有效性和療效的持久性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

6. 抗反流黏膜切除術(shù)：該技術(shù)起源于對(duì)Barrett食管(BE)的治療，利用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)，在胃食管連接處進(jìn)行半圓周或2/3圓周黏膜剝離，從而控制反流。臨床試驗(yàn)[23]顯示，難治性GERD患者術(shù)后燒心癥狀、反流評(píng)分、pH監(jiān)測(cè)和PPI依賴性均明顯改善，但2例黏膜全周切除患者需定期行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療。該技術(shù)的可行性和療效仍需大樣本試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證。

7. 填充劑注射或植入治療：該技術(shù)是將惰性材料注射或植入至胃食管連接處，從而創(chuàng)造解剖性的抗反流屏障。該技術(shù)操作簡(jiǎn)單，但多項(xiàng)試驗(yàn)表明其安全性和有效性均較差，能否應(yīng)用于臨床有待進(jìn)一步研究證實(shí)[24]。

總之，難治性GERD患者的內(nèi)鏡治療方法較多，目前僅射頻消融術(shù)和Esophyx裝置有較肯定的療效，且并發(fā)癥較少?？狗戳黟つで谐g(shù)是近年新興的治療方法，起源于對(duì)BE的治療，因此推測(cè)該方法更適合用于合并BE的難治性GERD患者，既可切除病變部位，又可達(dá)到抗反流的目的。

三、外科手術(shù)

1. 抗反流手術(shù)：胃底折疊術(shù)為抗反流手術(shù)的經(jīng)典方法，可有效改善PPI治療效果欠佳的GERD患者癥狀和生活質(zhì)量，但其對(duì)難治性GERD患者的療效仍存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為抗反流手術(shù)是難治性GERD的合適治療方法，也有學(xué)者認(rèn)為PPI療效可預(yù)測(cè)手術(shù)療效，即PPI療效欠佳的患者，其手術(shù)療效亦不理想。Frazzoni等[25]發(fā)現(xiàn)，抗反流手術(shù)對(duì)89%的難治性GERD患者有明顯療效。但該法創(chuàng)傷較大，患者不易接受，加之術(shù)后氣頂綜合征(85%)、吞咽困難(10%～50%)、腹瀉(18%～33%)和復(fù)發(fā)性燒心(10%～62%)等不良反應(yīng)較多[26]，故臨床應(yīng)用較少。

2. 括約肌磁性增強(qiáng)裝置(MSA)：MSA經(jīng)外科手術(shù)放置于LES周圍，可增強(qiáng)LES壓力，阻止胃內(nèi)容物反流至食管，但并不影響正常吞咽。在一項(xiàng)對(duì)難治性GERD患者的回顧性研究[27]中， MSA術(shù)后5個(gè)月，76.9%的患者停用PPI；術(shù)后常見不良反應(yīng)為吞咽困難，但79.1%的患者可在術(shù)后8周自行緩解。Lipham等[28]對(duì)該法在1 000余例難治性GERD患者中的療效進(jìn)行評(píng)估，其中5.6%因吞咽困難需行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療，3.4%因裝置移位需重新手術(shù)，1.3%需重新住院治療，0.1%出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥。與傳統(tǒng)胃底折疊術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)癥明顯減少。

3. LES電刺激裝置：該裝置經(jīng)腹腔鏡放置于LES處，通過外部無(wú)線編輯器使脈沖發(fā)生器產(chǎn)生電流，刺激LES，增加其壓力。Soffer等[29]觀察該裝置在16例GERD患者中的作用，結(jié)果顯示12個(gè)月后GERD-HRQL評(píng)分從基線時(shí)使用PPI的9.5分和未使用PPI的24.0分降至2.5分(P<0.05)，食管酸暴露時(shí)間百分比從基線時(shí)的9.8%降至3.0%(P<0.001)，2年后82%的患者停用PPI，生活質(zhì)量明顯改善。

綜上所述，傳統(tǒng)胃底折疊術(shù)因不良反應(yīng)較多，已基本不應(yīng)用于臨床，而MSA和LES電刺激治療就目前數(shù)據(jù)而言均顯示出較好的療效，有較大的應(yīng)用前景。

四、小結(jié)

對(duì)于難治性GERD，因其為良性病變，短時(shí)間內(nèi)不會(huì)危及患者生命，故應(yīng)首選藥物治療等無(wú)創(chuàng)手段；如藥物治療無(wú)效，可選擇內(nèi)鏡和外科手術(shù)等有創(chuàng)治療手段。目前微創(chuàng)技術(shù)已成為疾病治療的主流，因此推測(cè)內(nèi)鏡治療將可能成為難治性GERD治療的主要方法，但仍需更多臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。目前的治療方法均針對(duì)控制反流等損害因素，而既往研究表明，GERD患者食管上皮屏障功能大幅度降低，因此增強(qiáng)食管屏障功能可改善GERD癥狀。Chen等[30]發(fā)現(xiàn)，GERD患者核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)處于激活狀態(tài)，且敲除Nrf2基因的小鼠食管跨上皮細(xì)胞電阻明顯降低，細(xì)胞間隙明顯增寬，說(shuō)明Nrf2參與食管屏障功能并起保護(hù)食管的作用，推測(cè)Nrf2激活劑有可能成為治療難治性GERD的新藥物，但仍需更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其可行性和療效。

雖然難治性GERD的治療發(fā)展迅速、方法多樣，但仍需更多高質(zhì)量的大樣本臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估各種方法的安全性和療效。在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者病情，選擇合適的治療方法，使患者受益最大化。

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(2016-12-12收稿；2017-01-17修回)

Advances in Treatment of Refractory Gastroesophageal Reflux Disease

LI Songfei1, LI Wenbo2, FAN Feifei1, LIU Xiaofeng2.

1Postgraduate Training Base of General Hospital of Jinan Military Command, Jinzhou Medical University, Jinan (250031);2Department of Gastroenterology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan

LIU Xiaofeng, Email: liuxf0531@126.com

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common gastrointestinal disease and its incidence is increased in recent years in China. As the main treatment of GERD, proton pump inhibitors (PPI) has stable effects and high safety in long-term application. However, around 30% GERD patients had poor symptom control under standard PPI treatment, even developed into refractory GERD, seriously affecting the quality of life. Therefore, the treatment of GERD is a difficult clinical problem and multiple therapeutic modalities have emerged, including drug therapy, endoscopic treatment and surgery. In this paper, we reviewed the advances in study on treatment of refractory GERD.

Refractory Gastroesophageal Reflux Disease; Drug Therapy; Endoscopic Treatment; Surgery

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.014

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81470810)

#本文通信作者，Email: liuxf0531@126.com