吳琪曄 黃 瑛

復旦大學附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

·繼續(xù)醫(yī)學教育·

周期性嘔吐的診治進展

吳琪曄 黃 瑛

復旦大學附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

周期性嘔吐（cyclic vomiting syndrome，CVS）又稱再發(fā)性嘔吐，是一種頑固性的嘔吐，屬于胃腸道功能性疾病。早在1882年由Samuel Gee描述，CVS為一種發(fā)作性惡心、嘔吐，可伴有頭痛，腹痛，疲乏等不適，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天后癥狀好轉或消失，進入間歇期可不表現(xiàn)任何癥狀，癥狀如此反復循環(huán)的周期性疾病。我國目前暫無明確的CVS發(fā)病率統(tǒng)計。2008年一份在愛爾蘭兒童中關于CVS的統(tǒng)計報告顯示[1]，CVS在兒童中的發(fā)病率約在3.15/100000，確診年齡主要在7.42歲左右，起病在≤4歲的幼兒中約占46%，大約85%的兒童因為CVS延誤上學，而44%左右的兒童曾因CVS住院治療。CVS最初報道于兒童，后逐漸出現(xiàn)成人CVS報道。目前大部分人認為，CVS為一種自限性疾病，可發(fā)生在所有年齡段[2]，多從孩童時期起病，在青春期好轉或自愈，也可以延遲到成人期起病，未見明顯的性別差異。本文僅討論出生至18歲的兒童及青少年CVS，除外成人CVS、吸食大麻相關性嘔吐、妊娠期嘔吐等嘔吐相關性疾病。

1 發(fā)病機制

CVS的發(fā)病機制目前暫不明確[3]。CVS和偏頭痛呈明顯的發(fā)作刻板性，周期性表現(xiàn)，CVS患兒多有偏頭痛史，或有家族遺傳性偏頭痛史。研究顯示，當患兒發(fā)作期出現(xiàn)明顯頭痛癥狀，其隨年齡增長患偏頭痛概率更高[4,5]。在2004年國際頭痛協(xié)會發(fā)表的ICHD-2已將CVS列為偏頭痛的一種亞型[6]。但近期大量報道提示，CVS發(fā)作時有明顯能量代謝異常表現(xiàn)。部分研究人員認為，CVS可能與線粒體呼吸鏈酶的基因突變相關。大部分CVS為散在個體發(fā)病，少數(shù)有明顯的母系遺傳表現(xiàn)。2003年在意大利南部CVS家系調查中發(fā)現(xiàn)，A3243G mtDNA突變可能與CVS相關[7]，后陸續(xù)有關于16519T、3010A mtDNA突變的報道[8,9]。近期發(fā)現(xiàn)，CVS還可能與RYR2序列改變有關[10]。研究人員認為，患兒可能存在線粒體能量供給缺陷，在應激、壓力、過敏等因素觸動后，因能量需求增加而導致供給不足引起嘔吐，但在日常的能量供給是能滿足的。在CVS發(fā)作時常伴有內分泌紊亂、代謝異常、自主神經功能不良等表現(xiàn)，也有考慮是否因內分泌激素異常、胃腸道動力障礙或是自主神經功能不良等原因引起CVS表現(xiàn)，但目前的研究資料暫不能很好證明這類異常是因為患者的基礎病變或是暫時失調引起。

2 臨床表現(xiàn)

CVS主要表現(xiàn)為發(fā)作性的惡心、嘔吐，可伴有面色蒼白、身體乏力，亦可伴有自主神經功能癥狀，如頭痛、眩暈、高血壓等，一般維持數(shù)小時至數(shù)天，嚴重時可嘔吐出咖啡色物和膽汁，患兒多精神萎靡、不能進食、拒絕交流，嚴重者可呈脫水狀。進入間歇期，患兒嘔吐、惡心癥狀逐漸好轉，甚至可無任何不適表現(xiàn)[11,12]。根據(jù)相關文獻可大致將CVS臨床表現(xiàn)分為，前驅期、嘔吐期、恢復期、間歇期4個階段[13]，其中以前驅期、嘔吐期、恢復期為發(fā)作期，間歇期為無癥狀期，如此反復循環(huán)，6個月內至少發(fā)作2個周期以上。①前驅期：可由情緒波動（如應激、壓力過大、過度悲傷等）、過敏、呼吸道感染、進食改變等引起，可表現(xiàn)為突然大汗淋漓、面色蒼白、惡心等不適，可伴或不伴有腹痛，一般持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時；②嘔吐期：進入該期后主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及干嘔，一般伴有激烈的腹痛，可伴有自主神經功能癥狀，如頭痛、暈眩、畏光、高血壓等，可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天；③恢復期：當嘔吐癥狀逐步好轉，甚至不出現(xiàn)嘔吐時，胃口可逐漸或立即恢復；④間歇期：同健康兒童一樣，可不表現(xiàn)任何癥狀。

3 診斷標準

CVS診斷目前主要依據(jù)最新2016年羅馬IV診斷標準[14]。因0～4歲新生兒/嬰幼兒無法進行惡心等情感表述，且根據(jù)多項統(tǒng)計報道有延誤診斷可能，故根據(jù)年齡進行區(qū)分診斷。在0～4歲的新生兒/嬰幼兒中，必須滿足以下條件：①6個月內至少有2次或以上的陣發(fā)性、持續(xù)性的嘔吐可伴或不伴惡心，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天；②患兒發(fā)作呈刻板性；③間歇期約為數(shù)周至數(shù)月，期間可同健康人一般[15]。而在～18歲兒童/青少年中，必須滿足以下條件：①6個月內在2次或更多的發(fā)作期，可出現(xiàn)持續(xù)性惡心和陣發(fā)性嘔吐，可持續(xù)數(shù)十小時至數(shù)天；②患兒發(fā)作呈模式化；③間歇期約為數(shù)周至數(shù)月，發(fā)作后可恢復至基礎健康水平；④在適當?shù)尼t(yī)療評估后，癥狀不能完全支持其他診斷標準[16]。

雖依據(jù)年齡不同有相應診斷標準，但既往或家族偏頭痛病史更加支持診斷，且均強調了發(fā)作期嘔吐及間歇期無癥狀或癥狀緩解。同時，需根據(jù)特征性臨床表現(xiàn)，不同年齡段的患兒均需明確排除可能的胃腸、神經、代謝及尿路異常。即在疑似CVS患兒當中，可依據(jù)患兒臨床癥狀進行相應檢查，如有頭暈、頭痛等神經系統(tǒng)表現(xiàn)異常，需完善頭顱MR排除腦部病變；如有明顯激烈腹部不適癥狀，可進行腹部B超、胃腸鏡等檢查排除消化道解剖性異常；如嘔吐劇烈，可進行電解質、血糖、胰酶等實驗室檢查，明確是否有電解質紊亂等存在[13]。而0～4歲的新生兒及嬰幼兒因發(fā)病年齡早，更需排除遺傳代謝病可能。

4 治療

目前CVS尚未有標準管理規(guī)范治療指南。因發(fā)病機制暫不明確，故大多數(shù)以經驗性治療為主。多數(shù)采用一些抗過敏、止吐劑、抗抑郁藥等，這些藥物在治療上多能取得一定療效，但大多缺乏循證依據(jù)。因而，CVS需要醫(yī)護人員及家屬、患兒共同管理，以避免治療后再發(fā)作或治療無效的可能。

在確診CVS后，根據(jù)患兒臨床癥狀進行CVS臨床分期，明確其當時嚴重程度并對并發(fā)癥進行評估。可分為無癥狀期（間歇期）的預防性治療，發(fā)作期（前驅期、嘔吐期、恢復期，以嘔吐期為主）的口服藥物、補液等對癥支持治療[13,17,18]。

4.1 無癥狀期

4.1.1 避免誘發(fā)因素 如失眠、勞累、過敏、抑郁、劇烈情緒波動（如壓力、焦慮等）、暴飲暴食、食用刺激性食物（如巧克力、芝士、紅酒等）、感染等。

4.1.2 放松 可以進行一些溫和的鍛煉，如瑜伽、游泳等，增強自身抵抗力，釋放壓力，放松心情。

4.1.3 預防性藥物治療 一般以單一藥物治療為主，從小劑量開始，根據(jù)病情可逐步調整劑量達到明顯緩解的效果，癥狀嚴重時可予多種藥物聯(lián)合治療。對于≤5歲的兒童，考慮到藥物不良反應，一般選擇苯噻啶（英國及加拿大指南推薦）、賽庚啶作為首選藥物。賽庚啶一般劑量為0.25～0.5 mg/(kg?d），分2～3次口服。其不良反應較輕，患兒可出現(xiàn)食欲增加，體重增加及嗜睡等表現(xiàn)。若賽庚啶治療效果不佳，可改用β受體阻滯劑治療，如普萘洛爾。普萘洛爾一般劑量為0.25～1.0 mg/(kg?d），分2～3次口服?；加邢?、糖尿病、心臟疾病等兒童避免使用該藥，服藥期間注意監(jiān)測心電圖，避免藥物引起心率過緩等不良反應。當患兒嘔吐癥狀逐步好轉，可逐漸減少藥量。對于≥6歲的兒童及青少年，一般首選三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA），如阿米替林。阿米替林從小劑量，0.5～1.0 mg/(kg?d）用起，當出現(xiàn)耐受情況，可每2～3周增加5～10mg，最大劑量為1～1.5 mg/(kg?d）。但若明顯耐受，可考慮換其他TCA藥物，如去甲阿米替林?；蛲Ｓ萌h(huán)類抗抑郁藥，換服普萘洛爾。在使用阿米替林期間，也應注意監(jiān)測心電圖，警惕藥物引起的心律失常等不良反應。有研究提示，聯(lián)合使用輔酶Q10或左旋肉堿可起到協(xié)同作用，提高血藥濃度[18-20]，故推薦賽庚啶/阿米替林聯(lián)合輔酶Q10或左旋肉堿。一般左旋肉堿使用劑量為50～100 mg/d，分2～3次，最大使用總量為1 g/d，而輔酶Q10，10 mg/ (kg?d），分2～3次，最大總劑量為100 mg/d。除此之外還有報道顯示可以使用托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸等抗癲癇或鎮(zhèn)靜藥物預防性治療。

4.2 發(fā)作期

在此期間，應讓患兒處于安靜、相對黑暗的環(huán)境，必要時可完善實驗室檢查，明確是否有嚴重電解質失調，內分泌紊亂等，需給予相應的處理。根據(jù)患兒具體情況進行評估，區(qū)別嚴重程度和并發(fā)癥，決定是否需要住院治療。

4.2.1 輕度 如果一年發(fā)作＜4次，能維持正常生命活動者，可家庭藥物治療。如可使用舒馬普坦等曲坦類藥物滴鼻劑，吩噻嗪類的利尿藥。還可以使用奧坦西隆、可樂定（0.2～0.3mg/d）等降壓藥。

4.2.2 中度/重度 如果一年發(fā)作≥4次，不能維持正常生命活動，有反復住院，反復門診治療經歷的，需住院治療。持續(xù)惡心嘔吐等癥狀超過24小時，甚至出現(xiàn)脫水癥狀時，以補液支持治療最為重要?？上葒L試口服補液鹽治療，若無明顯改善或24小時內再次出現(xiàn)劇烈嘔吐，可口服昂丹司瓊0.13～0.26 mg/ (kg?次）或靜脈注射0.3～0.4 mg/(kg?次)，一次最大使用劑量為20 mg，視病情可隔6～8小時用第2劑止吐對癥治療。還可以予可樂定降壓，聯(lián)合苯二氮卓類（如咪達唑侖，勞拉西泮）鎮(zhèn)靜抗過敏。對于難治性嘔吐[21]，NK1受體拮抗劑止吐劑治療，如阿瑞匹坦，可取得顯著療效。

4.3 合并癥

由于延誤上學，反復就診，CVS可能會影響患兒的生長發(fā)育，如產生焦慮、抑郁等情緒。心理科積極參與治療對患兒進行情緒疏導，以及家庭的支持理解在患兒治療過程中是非常重要的。

4.4 其他

近期有文獻提到可嘗試用核黃素對CVS進行治療。研究人員認為CVS和偏頭痛具有廣泛聯(lián)系，CVS已被列為偏頭痛的一種亞型，核黃素已被公認可作為偏頭痛的預防性治療用藥，故可嘗試口服核黃素治療CVS[22]。但目前研究報導，機制不明，尚待進一步研究。

綜上所述，CVS從被描述到人們認識并了解至今已有百年余。實際上，對CVS的認識仍是冰山一角。目前CVS的診斷標準相對成熟，但發(fā)病機制尚不明確。在治療方面仍基于在大量臨床經驗下進行對癥支持治療。是否為關鍵性治療，是否必要治療，也尚未明確。由于缺乏大規(guī)模隨機對照研究，具體藥物劑量、療程等，尚未有統(tǒng)一標準。因此，有必要隨著技術的不斷進步，更深入地研究CVS，從發(fā)病誘因、原因、至發(fā)病機制，從而找到更科學、有效的治療方法。

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doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.021

2017-04-10）

（本文編輯：梁 華）