周揮茗 劉玲娟 吳 瑤 呂鐵偉 田 杰

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病 國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點實驗室（重慶 400014）

兒童不同程度心肌致密化不全臨床特點分析

周揮茗 劉玲娟 吳 瑤 呂鐵偉 田 杰

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病 國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點實驗室（重慶 400014）

目的探討不同程度心肌致密化不全患兒的臨床特征及預(yù)后，探討非致密化心肌層與致密心肌層厚度之比（N/C）的臨床指導(dǎo)意義。方法回顧分析心肌致密化不全患兒的臨床資料，比較N/C＞2.0和N/C 1.4～2.0兩組患兒的情況。結(jié)果兩組患兒各26例，年齡、性別、低出生體質(zhì)量和營養(yǎng)不良比例，心臟病變及合并癥的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。出院時N/C＞2.0組病情好轉(zhuǎn)8例，無明顯好轉(zhuǎn)15例，死亡3例；N/C 1.4～2.0組病情好轉(zhuǎn)18例，無明顯好轉(zhuǎn)8例，無死亡病例。兩組治療有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.69，P=0.006）。隨訪出院后8年內(nèi)N/C＞2.0組病死率高于N/C 1.4～2.0組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.993，P=0.008）。結(jié)論心肌致密化不全患兒的N/C值越大，治療有效率越低，預(yù)后越差。

心肌致密化不全； 臨床特征； 轉(zhuǎn)歸； 兒童

心肌致密化不全（non-compaction cardiomyopathy，NCC）是一種以心室腔內(nèi)出現(xiàn)粗大的肌小梁及交錯的深隱窩為主要特征的特殊類型的先天性心肌病[1]，1990年Chin等[2]將其正式命名為NCC，在兒童心肌病中發(fā)病率為0.05%～0.24%[3]，僅次于擴(kuò)張型心肌病及肥厚性心臟病。國內(nèi)2000年首次經(jīng)超聲診斷并報道本病[4]。成人NCC診斷多采用Jenni等[5]標(biāo)準(zhǔn)，即非致密化的心肌層與致密心肌層厚度之比（ratio of non-compacted myocardiumto compact myocardium at theend of systole，N/C）＞ 2∶1。目前，兒童NCC的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一[6,7]。本研究分析不同程度NCC患兒的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，探討心肌致密化程度與臨床特征的關(guān)系，及其對臨床預(yù)后的提示作用，為不同程度的NCC患兒制訂更有針對性的診療、隨訪方案提供更充分的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2008—2015年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院明確診斷的NCC患兒為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜14歲；②心室腔內(nèi)可探及多發(fā)、粗大隆突的肌小梁和深陷其間的隱窩形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；③N/C ＞1.4；④受累心室腔增大、活動減弱，心肌舒縮功能減弱；⑤排除合并擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病等心肌病患兒。

入選研究對象按照N/C分為＞2.0組和1.4～2.0 組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集研究對象的出入院記錄、病程記錄及超聲、心電圖等檢查資料，并通過電話、微信等多種通信工具追蹤隨訪患兒一般情況、超聲隨訪數(shù)據(jù)及診療情況。

1.2.2 超聲心動圖 患兒取左側(cè)臥位，采用M型、二維、彩色及頻譜多普勒等手段在胸骨旁左室長/短軸及心尖等切面檢查，包括收縮末期非致密層/致密層的心肌厚度及兩者比值、舒張末期室間隔厚度（IVSd）、左室后壁厚度（LVPWD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LV）、射血分?jǐn)?shù)（EF）、左室短縮分?jǐn)?shù)（FS）、E峰與A峰流速比值（E/A）、左室等容舒張時間（IVRT）等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入對象中N/C 1.4～2.0組26例，男16例、女10例，中位月齡36.5(6.8～66.5)月；N/C＞2.0組26例，男12例、女14例，中位月齡9.7(4.2～78.0)月。N/C＞2.0組發(fā)生心肌致密化不全的病變腔室中左室24例，右室單發(fā)2例，無雙室腔并發(fā)NCC的情況存在；N/C 1.4～2.0組左室20例，右室1例，左右室并發(fā)5例。

兩組患兒的性別比例、年齡、低出生體質(zhì)量、營養(yǎng)不良以及病變累及室腔的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般情況分析

2.2 超聲心動圖下的心臟結(jié)構(gòu)改變情況及合并癥

兩組NCC患兒并發(fā)其他心臟結(jié)構(gòu)畸形，如室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、中-重度瓣膜反流及心肌重構(gòu)（室間隔、左室后壁增厚）等情況的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組患兒的心臟結(jié)構(gòu)改變情況比較

N/C＞2.0組并發(fā)其他心臟畸形者14例（其中≥2種心臟畸形5例），包括室間隔缺損4例、房間隔缺損7例、動脈導(dǎo)管未閉7例、單心室2例，右位心1例、右室發(fā)育不良1例、左肺動脈缺如1例；N/C 1.4～2.0組并發(fā)其他心臟畸形11例（其中≥2種心臟畸形5例），包括室間隔缺損4例、房間隔缺損7例、動脈導(dǎo)管未閉6例、主動脈發(fā)育不良2例、左室發(fā)育不良1例、右室雙腔1例。N/C＞2.0組并發(fā)瓣膜反流22例（其中14例并發(fā)多個瓣膜反流），二尖瓣反流18例、三尖瓣中-重度反流13例、主動脈瓣反流1例、肺動脈瓣反流1例；N/C 1.4～2.0組并發(fā)瓣膜反流25例（其中12例并發(fā)多個瓣膜反流），二尖瓣反流15例、三尖瓣中-重度反流16例、主動脈瓣反流1例、肺動脈瓣反流1例。N/C＞2.0組并發(fā)心室肌增厚18例，其中室間隔、左室后壁均增厚16例，僅左室后壁增厚2例；N/C 1.4～2.0組并發(fā)心室肌增厚14例，其中室間隔、左室后壁均增厚11例，僅左室后壁增厚2例，僅室間隔增厚1例。

兩組患兒間出現(xiàn)冠脈病變，肺動脈高壓以及并發(fā)左房、左室、右房、右室增大的概率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。在兩組患兒中，左房增大（35/52）概率高于右房（21/52），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.58，P=0.006），左室增大（47/52）的概率也高于右室（28/52），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.26，P＜0.001）。見表2。

表2 兩組患兒其他臨床特征比較[n(%)]

2.3 超聲心動圖下心臟功能改變情況

N/C＞2.0組與N/C 1.4～2.0組患兒心臟功能各指標(biāo)（EF%、FS%、E/A、IVRT）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。其中N/C＞2.0組中有收縮功能障礙而舒張功能正常者11例，舒縮功能均有障礙者11例；N/C 1.4～2.0組中有收縮功能障礙而舒張功能正常者12例，舒縮功能均有障礙者9例。

表3 兩組患兒心臟功能比較[M(P25～P75)]

2.4 心律失常情況

N/C＞2.0組并發(fā)心律失常14例，8例為復(fù)雜型心律失常，T波改變4例，ST段改變4例，QT延長4例，低電壓2例，室性早搏2例，室性心動過速1例，竇性心動過緩1例，預(yù)激綜合征A型1例，Ⅰ度傳導(dǎo)阻滯1例；N/C 1.4～2.0組合并心律失常19例，12例為復(fù)雜型心律失常，T波改變3例，ST段改變7例，QT延長5例，低電壓1例，室性早搏2例，室性心動過速2例，預(yù)激綜合征A型2例，Ⅰ/Ⅱ度傳導(dǎo)阻滯各1例，左/右束傳導(dǎo)阻滯各2例，電軸左/右偏各1例。N/C＞2.0組和N/C 1.4～2.0組合并心律失常（14/26對19/26，χ2=2.07，P=0.150）及致死性心律失常（4/14對7/19，校正χ2=0.02，P=0.901）的發(fā)病概率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 病情轉(zhuǎn)歸

住院期間，患兒均進(jìn)行強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)容等對癥治療。出院時N/C＞2.0組好轉(zhuǎn)8例，無明顯好轉(zhuǎn)15例，死亡3例；N/C 1.4～2.0組好轉(zhuǎn)18例，無明顯好轉(zhuǎn)8例，無死亡病例。兩組治療有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.69，P=0.006）。

出院后對兩組患兒進(jìn)行跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，52例患兒中有12例死亡，病死率達(dá)23.08%。其中N/C＞2.0組死亡10例，N/C 1.4～2.0組死亡2例，兩組病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008）。見表4。

表4 兩組患兒不同時間段的死亡情況比較[n(%)]

3 討論

相關(guān)研究認(rèn)為兒童NCC的診斷只需符合N/C＞1.4，但在已發(fā)表的文章中有85.71%選用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為N/C＞2.0[6]。目前兒童NCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在分歧，其關(guān)鍵原因是缺乏兒童時期NCC患者的尸體解剖和病理標(biāo)本的研究。本研究中將NCC患兒分為N/C＞2.0和N/C 1.4～2.0兩組，兩組患兒性別、年齡、低出生體質(zhì)量、營養(yǎng)不良、病變室腔等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組病情基本一致。

兩組并發(fā)其他心臟畸形，中-重度瓣膜反流及室間隔、左室后壁增厚的差異也不明顯，提示不同程度的NCC患兒合并心臟畸形的概率無明顯差異，心肌壓實程度的不同可能是個體差異的原因。目前研究發(fā)現(xiàn)，NCC的發(fā)生系由心臟發(fā)育相關(guān)基因的突變所致[7]。現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的相關(guān)突變基因包括：①肌節(jié)編碼蛋白，包括TMP1、MYH7、ACTC1、TNNT2和MYBPC3等；②其他突變基因，包括FKBP12、TAZ、DTNA、LDB3、TNNI3、PLN、LMNA、MIB和RYR2等[8,9]。文獻(xiàn)報道，用不同突變基因構(gòu)建的同種屬小鼠模型NCC程度不一樣[8,10]。因此，患兒的個體差異可能主要是致病的突變基因不同所致。兩組均有部分患兒并發(fā)心室肌增厚，N/C＞2.0組并發(fā)該癥狀者占比略高于N/C 1.4～2.0組。臨床研究認(rèn)為，心室肌的增厚可能與心內(nèi)膜下纖維組織增生有關(guān)[11]。另外，在NCC的小鼠模型發(fā)現(xiàn)新生小鼠心臟心室肌增厚，病理切片發(fā)現(xiàn)增厚心臟組織中的纖維組織明顯增多[12]，同樣考慮系正常心肌組織壓實缺乏后，纖維組織異常增生導(dǎo)致心臟重構(gòu)、心肌增厚。本研究中研究對象的左房、左室增大概率分別大于右房、右室，差異顯著，說明心肌致密化不全對左側(cè)心腔重構(gòu)的影響明顯大于右側(cè)。兩組之間患兒并發(fā)冠脈擴(kuò)張、肺動脈高壓及出現(xiàn)房室增大的概率無顯著差異，說明兩種N/C程度下患兒血流動力學(xué)可能無明顯差異，心肌致密化不全患兒的N/C值大小與血流動力學(xué)改變可能并無關(guān)系。NCC患兒常合并有心功能障礙，以收縮功能障礙多見。相關(guān)研究認(rèn)為，成人NCC患者N/C值的大小與心功能障礙的程度有關(guān)[13]。但在本研究中，N/C＞2.0組患兒出現(xiàn)舒縮功能障礙的發(fā)病率與N/C 1.4～2.0組無明顯差異，且兩組心功能指標(biāo)也無顯著差異。因此，NCC患兒的心功能可能與NCC的病變程度無相關(guān)性。目前尚無心肌非致密程度與心律失常關(guān)系的研究。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒心律失常的發(fā)病率無明顯差異，甚至所出現(xiàn)的心律失常類型也無明顯差異，提示N/C值增大并不會引發(fā)更多、更復(fù)雜的心律失常。

兩組的臨床特征并無明顯差異，但病情轉(zhuǎn)歸情況截然不同。N/C＞2.0組出院時好轉(zhuǎn)率更低，3例患兒死亡，提示N/C＞2.0組的患兒對當(dāng)前治療的有效性更差。出院后兩組隨訪發(fā)現(xiàn)，52例患兒中有12例死亡，病死率達(dá)23.08%，與其他中心的研究結(jié)果基本相符[14]。其中N/C＞2.0組患兒在首次診斷后8年內(nèi)死亡10例，而N/C 1.4～2.0組死亡2例，提示N/C值越大，患兒預(yù)后越差，病死率越高。因此，對于N/C值較大的患兒需加強(qiáng)隨訪；當(dāng)N/C介于 1.4～2.0時，仍需警惕患兒病情惡化的可能，也需定期隨訪。

總之，N/C值的大小與患兒臨床特征無關(guān)。但N/C值越大，對當(dāng)前治療手段的敏感性越低，遠(yuǎn)期病死率越高。

[1]Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al.Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy [J].Heart, 2001, 86(6): 666-671.

[2]Chin TK, Perloff JK, Williams RG, et al.Isolated noncompaction of left ventricular myocardium.A study of eight cases [J].Circulation, 1990, 82(2): 507-513.

[3]St?llberger C, Finsterer J, Blazek G.Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction and association with additional cardiac abnormalities and neuromuscular disorders [J].Am J Cardiol, 2002, 90(8): 899-902.

[4]唐紅偉.超聲診斷心肌致密化不全 [J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2000, 16(2)∶ 104-106.

[5]Jenni R, Oechslin EN, van der Loo B.Isolated ventricular noncompaction of the myocardium in adults [J].Heart,2007, 93(1): 11-15.

[6]Pignatelli RH, McMahon CJ, Dreyer WJ, et al.Clinical characterization of left ventricular noncompaction in children:a relatively common form of cardiomyopathy [J].Circulation,2003, 108(21): 2672-2678.

[7]Schweizer PA, Schr?ter J, Greiner S, et al.The symptom complex of familial sinus node dysfunction and myocardial noncompaction is associated with mutations in the HCN4 channel [J].J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (8): 757-767.

[8]Shou W, Aghdasi B, Armstrong DL, et al.Cardiac defects and altered ryanodine receptor function in mice lackingFKBP12[J].Nature, 1998, 391(6666): 489-492.

[9]Milano A, Vermeer AM, Lodder EM, et al.HCN4mutations in multiple families with bradycardia and left ventricular noncompaction cardiomyopathy [J].J Am Coll Cardiol, 2014,64(8): 745-756.

[10]Luxán G, Casanova JC, Martinez-Poveda B, et al.Mutations in the NOTCH pathway regulatorMIB1cause left ventricular non-compaction cardiomyopathy [J].Nat Med, 2013, 19(2):193-201.

[11]楊帆, 周蘭, 劉良, 等.心肌致密化不全及其法醫(yī)學(xué)鑒定[J].法醫(yī)學(xué)雜志 , 2009, 25(1)∶ 57-60.

[12]Luxán G, Casanova JC, Martínez-Poveda B, et al.Mutations in the NOTCH pathway regulatorMIB1cause left ventricular noncompaction cardiomyopathy [J].Nat Med, 2013, 19(2):193-201.

[13]阮琴韻, 屈朝陽, 辜秋陽, 等.左室心肌致密化不全患者左室結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系分析 [J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2008,24(4)∶ 535-537.

[14]徐衍梅.小兒心肌致密化不全123例臨床分析 [J].中國實用兒科雜志 , 2010, 25(6)∶ 472-477.

Analysis of clinical characteristics of different degrees of myocardial noncompaction in children

ZHOU Huiming,LIU Lingjuan, WU Yao, LYU Tiewei, TIAN Jie
(Department of Cardiology, Children’s Hospital of Chongqing Medical University,Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014,China)

Objectives To explore the clinical characteristics and prognosis of different degrees of noncompaction of ventricular myocardium (NVM) in children and to investigate the clinical significance of the ratio of the thickness of the noncompact myocardium to the dense myocardium (N/C).MethodsThe clinical data of the children with NVM were analyzed retrospectively.The differences between children with N/C ＞ 2.0 and children with N/C 1.4～2.0 were compared.ResultsThere were 26 children in each of the two groups.There was no significant difference in age, sex, the ratios of low birth weight and malnutrition, heart disease, and complication (Pall ＞ 0.05).When discharged, 8 cases were improved, 15 cases has no obvious improvement, and 3 cases died in N/C＞2.0 group; while 18 cases were improved, 8 cases has no obvious improvement, and none died in N/C 1.4～2.0 group, and the effective rate of treatment between two groups was statistically difference (χ2=7.69，P=0.006).In 8 years of follow-up, the mortality rate in N/C ＞ 2.0 group was higher than that in N/C 1.4～2.0 group, and the difference was statistically different (χ2=6.993,P=0.008).ConclusionsThe treatment efficiency was lower and the prognosis was worse when the N/C value was higher in children with NVM.

noncompaction of ventricular myocardium; clinical characteristics; outcome; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.009

國家自然科學(xué)基金面上項目（No.81270234、81570218）；重慶市科委民生項目（No.cstc2016shmszx130003）

田杰 電子信箱：jietian@cqmu.edu.cn

2017-01-06)

(本文編輯：蔡虹蔚)