劉 虎 肖佩芳 盧 俊 姚艷華 李 捷 凌 婧 翟 宗 胡昳歆 萬 琳 卞馨妮 胡紹燕

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院血液科（江蘇蘇州 215025）

臍帶血移植治療兒童血液病療效的回顧性分析

劉 虎 肖佩芳 盧 俊 姚艷華 李 捷 凌 婧 翟 宗 胡昳歆 萬 琳 卞馨妮 胡紹燕

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院血液科（江蘇蘇州 215025）

目的觀察臍帶血治療兒童血液病的治療效果及預后。方法回顧分析2011年1月至2016年6月期間51例接受臍帶血移植患兒的臨床資料。結果51例患兒中，男34例、女17例，中位年齡62個月；惡性血液病32例，非惡性血液病19例。2例在粒細胞未重建時死亡，4例發(fā)生原發(fā)性植入失敗，45例植入成功。粒細胞植入中位時間16天，血小板植入中位時間23天。圍植入綜合征發(fā)生率46.94%，圍植入綜合征患兒移植后100 天內以及長期總生存率（OS）分別為（73.9±9.2）%和（50.2±11.7）%，均低于無圍植入綜合征患兒的OS 100%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)生率為55.10%，其中II～III度aGVHD占28.57%，IV度aGVHD 26.53%；IV度aGVHD患兒移植100天內OS為（61.5±13.5）%；III和IV度aGVHD患兒的長期OS分別為（75.0±21.7）%和（44.9±14.1）%，未發(fā)生aGVHD患兒的長期OS為（90.2±6.6）%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.35，P=0.002）。慢性GVHD（cGVHD）發(fā)生率為28.57%；cGVHD患兒的長期OS為（72.7±13.4）%，無cGVHD患兒100%存活。臍血移植后100天內OS（86.0±4.9）%；臍血移植長期OS（77.9±6.3）%，其中惡性血液病為（76.6±7.8）%，非惡性血液病為（79.5±11.3）%。惡性血液病中急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的OS為（87.5±11.7）%，急性髓細胞白血病（AML）為（76.7±10.3）%，骨髓增生異常綜合征（MDS）為（33.3±27.2）%。結論臍帶血移植是治療兒童血液病的有效手段，重視圍植入綜合征的處理，積極防治III/IV度aGVHD和cGVHD是提高臍帶血移植療效的重要策略。

臍帶血移植； 血液??； 移植物抗宿主??； 生存率； 兒童

1989年新英格蘭雜志報道了一份妹妹HLA全相合的臍帶血移植成功救治了患范可尼貧血的姐姐病例之后[1]，臍帶血作為造血干細胞的重要來源在造血干細胞移植中的地位越來越得到重視。臍帶血移植的造血重建速度主要取決于CD34+細胞的數(shù)量，因此臍帶血移植在兒童血液病中具有明顯的優(yōu)勢。近年來，臍帶血造血干細胞移植的臨床療效在逐年提高，主要歸因于臍血的選擇（細胞數(shù)量及人類白細胞抗原相合程度等）、支持治療的改善以及治療經(jīng)驗的不斷豐富等。但是臍帶血造血干細胞移植也存在一系列亟待解決的臨床問題，包括如何更好地促進植入，如何進一步減少移植相關死亡（transplantation related mortality，TRM）等，需要不斷補充病例，通過療效分析，發(fā)現(xiàn)預后相關因素，以提高治療效果?，F(xiàn)將蘇州大學附屬兒童醫(yī)院采用臍帶血移植治療兒童血液病的療效進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年1月—2016年6月蘇州大學附屬兒童醫(yī)院共有51例患兒接受了臍帶血移植，臍帶血均來自上海臍血庫。研究對象入組標準：①年齡＜18周歲；②具備造血干細胞移植適應證[2]；③移植前無嚴重心、肺、肝、腎等臟器并發(fā)癥，能耐受大劑量化療及放療。

研究對象分組：①依據(jù)血液病的種類分為惡性血液病組和非惡性血液病組；②依據(jù)有無發(fā)生圍植入綜合征分為發(fā)生圍植入綜合征組和未發(fā)生圍植入綜合征組；③依據(jù)急性移植物抗宿主?。╝cute graft versus host disease，aGVHD）有無發(fā)生及嚴重程度分為無aGVHD組、Ⅱ度aGVHD組、Ⅲ度aGVHD組、Ⅳ度aGVHD組；④依據(jù)有無發(fā)生慢性移植物抗宿主?。╟hronic GVHD）分為有cGVHD組和無cGVHD組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 通過病史收集臨床資料，并通過門診及電話隨訪至2016年11月30日。

1.2.2 臍帶血移植預處理 根據(jù)患兒的疾病類型，選擇相應的預處理方案，分為3類：①以白消安為主；②以全身放療為主；③以氟達拉濱加環(huán)磷酰胺為主。

1.2.3 GVHD預防方案 臍血移植采用3種GVHD預防方案，①環(huán)孢素（CsA）加嗎替麥考酚酯（MMF）；②雷帕霉素（西羅莫司）加嗎替麥考酚酯（MMF）；③他克莫司（FK-506）加嗎替麥考酚酯（MMF）。環(huán)孢素谷濃度維持在150～200 ng/mL，雷帕霉素/他克莫司谷濃度維持在8～15 ng/mL。

1.2.4 支持治療 臍帶血移植在凈化倉層流病房進行。常規(guī)給予復方新諾明和甲硝唑胃腸道除菌、無菌飲食、臍帶血回輸后第6天起予粒細胞集落刺激因子（G-GSF）5 μg/(kg?d)皮下注射（白細胞＞4.0×109/L后停用），定期輸注免疫球蛋白，予病毒和霉菌的預防性治療以及出血性膀胱炎和肝靜脈閉塞病的預防性治療。必要時血制品輸注支持。

1.2.5 植入標準 移植后定期監(jiān)測患兒外周血或骨髓基因組DNA短串聯(lián)重復序列的多態(tài)性（short tandem repeat，STR），當供者細胞占受者的骨髓或外周血的比例＞95%時，供者細胞完全植入，稱為完全的供者嵌合狀態(tài)[3]。每日行血細胞計數(shù)檢查，判斷臍血的植入狀態(tài)。①粒系植入標準：中性粒細胞計數(shù)＞0.5×109/L連續(xù)3d。②巨核系植入標準：未輸注血小板的情況下，血小板計數(shù)＞20×109/L連續(xù)7d。初診時伴有細胞遺傳學或分子生物學異常的患兒，定期檢測其陽性融合基因、基因突變及核型，流式細胞儀監(jiān)測微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD），并結合骨髓細胞形態(tài)學，評估疾病變化。

1.2.6 圍植入綜合征診斷 圍植入綜合征是造血干細胞移植早期的伴隨癥狀，表現(xiàn)為非感染性發(fā)熱，非藥物所致的紅斑性皮疹、非心源性水腫、腹瀉和/或黃疸、體質量增加甚至多臟器功能衰竭等臨床癥候群[4]。主要診斷標準：①體溫≥38.3℃，無確定感染原；②非藥物引起的紅斑性皮疹，累及體表面積＞25%；③非心源性肺水腫，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤和低氧癥狀。次要標準：①肝功能異常，總膽紅素＞2mg/dl，或轉氨酶≥2倍正常值；②腎功能不全（血清肌酐≥基礎值2倍）；③體質量增加≥2.5%基礎值；④不能用其他原因解釋的一過性腦病。診斷圍植入綜合征需要符合3條主要標準，或者2條主要標準加上至少1條次要標準，并且無感染或GVHD的臨床及病理癥狀。

1.2.7 GVHD診斷 GVHD是多系統(tǒng)疾病，指造血干細胞移植的患兒，在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細胞攻擊受者臟器產生的臨床病理綜合征[5]。根據(jù)發(fā)生時間定義，GVHD分為aGVHD（移植后100天內發(fā)生）和cGVHD（移植后100天后發(fā)生）。aGVHD的臨床表現(xiàn)包括經(jīng)典的斑丘疹、腹部絞痛和腹瀉，血清膽紅素濃度上升，而cGVHD通常表現(xiàn)出類似扁平苔蘚或硬皮病的皮膚表現(xiàn)，干燥口腔黏膜潰瘍與胃腸道硬化、血清膽紅素濃度上升。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，不同組生存情況采用雙側Log-Rank檢驗，預后影響因素分析采用COX模型。相關關系分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。生存時間的計算以移植回輸日為起點。觀察粒系植入的結束時間點為移植后30天，巨核系植入及急性GVHD發(fā)生均為移植后100天[3]。

2 結果

2.1 一般情況

51例接受臍帶血移植患兒，男34例、女17例，中位年齡62個月（16～96個月），體質量中位數(shù)18.5kg（12.0～30.0 kg ）。其中15例接受了雙份臍帶血移植。

32例為惡性血液病，其中男19例，女13例，中位年齡84個月（42～120個月），包括急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia，AML） 18例，慢性粒細胞白血?。╟hronicmyeloid leukemia，CML）1例，急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）8例，骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）5例；非惡性（良性）血液病19例，其中男15例，女4例，中位年齡12.5個月（12～80個月），包括重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）3例，濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）12例，先天性粒細胞缺乏1例，高IgM血癥1例，范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）1例，重型先天性聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere congenital combined immunodeficiency disease，SCID）1例。惡性和非惡性血液病患兒的性別比差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.06，P=0.152），兩組年齡差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.24，P＜0.01）。

2.2 臍帶血不同特征與患兒總生存率（OS）相關性

臍帶血配型相合度為HLA低分辨6/6相合16人，5/6相合28人，4/6相合7人，不同的配型相合度對OS影響的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.671）。供受體血型相合24例，大不合（主要不合，即供者有受者不具備的血型抗原，如供者為A、B或AB型，受者為O型；供者為AB型，受者為A或B型）11例，小不合（次要不合，即供者有受者不具備的血型抗體，如供者為A、B或O型，受者為AB型；或供者為O型，受者為A或B型）11例，雙向不合（如供者為A型，受者為B型；或供者為B型，受者為A型）5例，不同的供受體血型相合度的OS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.609）。按受者體質量計算輸注的臍血CD34+細胞中位數(shù)為2.9（1.8～4.1）×105/kg，有核細胞中位數(shù)為4.8（2.9～7.8）×107/kg。分別以臍血CD34+細胞和有核細胞中位數(shù)為分組依據(jù)，分為臍血CD34+細胞≥2.9×105/kg組和臍血CD34+細胞＜2.9×105/kg組；臍血有核細胞≥4.8×107/kg組和臍血有核細胞＜4.8×107/kg組，組間的OS差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 臍帶血不同特征與患兒OS相關性 （±s）

表1 臍帶血不同特征與患兒OS相關性 （±s）

分 組 例數(shù) OS/% χ2值 P低分辨配型結果4/6相合 7 90.0±9.5 0.80 0.671 5/6相合 28 74.1±9.2 6/6相合 16 75.0±12.9 CD34+細胞計數(shù)＜2.9×105/kg 24 74.2±10.1 0.02 0.885≥2.9×105/kg 27 80.4±7.9有核細胞計數(shù)＜4.8×107/kg 25 80.9±8.7 0.53 0.465≥4.8×107/kg 26 74.0±9.3供受體血型結果相合 24 78.7±9.7 1.83 0.609大不合 11 71.6±14.0小不合 11 70.1±14.7雙向不合 5 100±0

2.3 臍帶血移植預處理及GVHD預防方案

根據(jù)患兒疾病類型，選擇相應的臍帶血移植預處理，其中以白消安為主的預處理方案41例，以全身放療為主的預處理方案5例，以氟達拉濱+環(huán)磷酰胺為主的預處理方案5例。

GVHD預防方案，在51例患兒中，46例采用CsA+MMF，4例采用雷帕霉素（西羅莫司）+MMF，1例采用他克莫司（FK-506）+MMF。

2.4 造血植入

51例患兒中有2例在粒細胞未重建時死亡，1例為MDS 7號染色體缺失（MDS-7），移植后第2天死亡，考慮為移植預處理相關化療藥物的毒性作用；1例WAS第8天死于重癥肺炎，故不在造血植入的評估范圍。2例均為單份臍帶血移植。

可供評估造血植入的49例患兒中（存活時間超過移植后30d），45例均植入，植活率為91.84%，4例患兒發(fā)生原發(fā)性植入失敗（8.16%），其中2例為MDS，2例為SAA。2例MDS中1例MDS-7，為單份臍帶血移植，1例MDS 8號染色體三體（MDS+8）伴核型異常，為雙份臍帶血移植；2例SAA患兒均為單份臍帶血移植，CD34+細胞數(shù)量低于最低要求。34例單份臍帶血移植患兒中，31例植入，植入率為91.18%；15例初始雙份臍帶血移植患兒中14例植入，植入率為93.33%。

粒系植入的中位時間為16（14～18）天，良性和惡性血液病患兒的粒細胞植入中位時間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.510）。見表2。

將存活時間超過移植后100天作為評估血小板植入的入選人群，有8例患兒于100天內死亡，另有1例MDS-7發(fā)生原發(fā)性植入失敗，接受母親的單倍體移植后存活，故僅42例可供評估血小板的植入。血小板植入的中位時間23（18～33）天。其中惡性血液病患兒血小板植入中位時間與非惡性血液病組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.029）。

2.5 圍植入綜合征和GVHD

可供評估的49例患兒中，發(fā)生圍植入綜合征23例（46.94%），其中男14例，女9例，中位年齡36（18～84）個月；未發(fā)生圍植入綜合征26例（53.06%），其中男18例，女8例，中位年齡82（13～120）個月，兩組性別差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.38,P=0.539），年齡差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.90,P=0.004）。圍植入綜合征在惡性血液病與發(fā)生率良性血液病兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.744）。見表2

發(fā)生圍植入綜合征的患兒，移植后100天內的OS為（73.9±9.2）%，明顯低于無圍植入綜合征者的100%的OS，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006，圖1）；發(fā)生圍植入綜合征的患兒，OS為（50.2±11.7）%，明顯低于無圍植入綜合征者的100%的OS，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，圖2）。

移植后100天內共發(fā)生aGVHD 27例，占55.10%，其中Ⅰ～ⅢaGVHD發(fā)生14例，占28.57%，Ⅳ度aGVHD發(fā)生13例，占26.53%；生存曲線分析顯示Ⅳ度aGVHD移植后100d內OS僅有（61.5±13.5）%，未發(fā)生aGVHD移植后100天內的OS為（95.5±4.4）%，Ⅱ度和Ⅲ度aGVHD對移植后100d內的OS100%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。見圖3。

圖1 圍植入綜合征對患兒100d內生存影響

圖2 圍植入綜合征對患兒長期生存影響

表2 可供評估的49例良惡性血液病臍血移植效果分析

截止至隨訪結束日期，生存曲線顯示Ⅳ度aGVHD移植后長期OS為（44.9±14.1）%，未發(fā)生aGVHD移植后長期OS為（90.2±6.6）%，Ⅲ度aGVHD移植后長期OS為（75.0±21.7）%，Ⅱ度aGVHD對長期OS100%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.35，P=0.002）。見圖4。13例Ⅳ度aGVHD，均累及腸道，予甲基潑尼松龍、甲氨蝶呤和/或他克莫司（FK506）等免疫抑制治療后病情控制。

圖3 aGVHD對100d內生存的影響

圖4 aGVHD對移植后長期生存影響

可供評估的42例患兒中（51例患兒中有8例患兒于100d內死亡，1例MDS-7發(fā)生原發(fā)性植入失敗，接受母親的單倍體移植后存活，故9例患兒不在慢性GVHD評估入選人群），發(fā)生cGVHD患兒為12例，發(fā)生率為28.57%，無cGVHD者為30例，發(fā)生cGVHD的患兒長期OS為（72.7±13.4）%，明顯低于無cGVHD患兒的100%的生存率，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.24，P=0.012）。見圖5。

相關性分析顯示，圍植入綜合癥與aGVHD的發(fā)生密切相關（r=0.377，P=0.008），但與cGVHD沒有顯著相關性（r=0.170，P=0.269）；aGVHD與cGVHD密切相關（r=0.568，P＜0.001）。將疾病種類、粒細胞和血小板植活時間、急慢性GVHD、圍植入綜合征等因素納入COX模型分析，沒有發(fā)現(xiàn)影響移植后生存時間的獨立因素。

圖5 cGVHD對移植后患兒生存的影響

2.6 移植相關死亡（TRM）與生存分析

51例患兒中8例死于移植后100天內，總生存率為（86.0±4.9）%。其中1例死于預處理化療藥物的心臟毒性，第2天死亡；1例死于造血重建前的重癥肺炎，第8天死亡；1例死于MDS急性白血病轉化，第40天死亡；4例死于造血重建后的Ⅳ度GVHD繼發(fā)CMV感染；1例原發(fā)性植入失敗。惡性血液病移植后100天內死亡6例，生存率為（81.3±6.9）%，良性血液病2例患兒于移植后100天內死亡，生存率為（89.5±7.0）%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.488，P=0.485）。

移植后100天后死亡4例，死于cGVHD合并CMV肺炎的患兒有3例（其中非惡性血液病1例，為SAA；惡性血液病2例，1例為AML、1例為MDS），死于移植后腎功能衰竭的患兒有1例，為非惡性血液病中的WAS患兒。

截止至隨訪結束日期，51例患兒中死亡12例，OS為（77.9±6.3）%。其中惡性血液病為（76.6±7.8）%，良性血液病為（79.5±11.3）%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.09，P=0.770）。惡性血液病中，急性淋巴細胞白血病OS為（87.5±11.7）%，急性髓細胞白血病（76.7±10.3）%，骨髓增生異常綜合征（33.3±27.2）%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=5.98，P=0.050）。

3 討論

臍帶血移植是目前治療各種惡性血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、遺傳性疾病及免疫缺陷等疾病的主要方法，被公認為是治療以上疾病的有效方法之一。2007年Eapen等[6]報道了國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的一項對照研究顯示，兒童單份臍帶血移植的療效與骨髓移植相當。國內也有研究者提出對于缺乏HLA配型相合骨髓供體的患者，臍帶血移植是較好的可供選擇的移植方案[7]。2015年相關研究者對137例非血緣的臍帶血移植進行療效跟蹤，發(fā)現(xiàn)2011年以后移植的患者OS率顯著高于2011年及以前移植的患者，分別為79.6%和48.7%；多因素分析結果顯示年齡＞16歲和2011年及以前移植是治療相關死亡的獨立危險因素[8]。本研究自2011年到2016年6月，共進行了51例臍帶血移植，良性血液病和惡性血液病分別是19例和32例，OS為（77.9±6.3）%，與相關研究報道類似[8]。

本研究圍植入綜合征的發(fā)生率為46.94%，與國外報道相似。有報道雙份臍帶血移植的患兒圍植入綜合征的發(fā)生率為50%，使用全身照射（TBI）和21天完成植入是引起圍植入綜合征的最危險因素[4]。臨床上，造血干細胞移植早期若伴隨發(fā)熱，紅斑性皮疹、非心源性水腫、腹瀉和/或黃疸、體質量增加甚至多臟器功能衰竭等臨床癥候群時，給予抗感染治療，局部皮膚涂抹抗過敏藥物、止瀉等對癥處理治療48～72小時后無效，開始靜脈給予適量甲基潑尼松龍，0.5～2 mg/(kg?d)，患兒癥狀多可得到明顯緩解。新近相關文獻報道70例臍帶血移植的患者中35例發(fā)生了圍植入綜合征，發(fā)生率也是50%，移植后+1 d和+3 d給予小劑量甲氨蝶呤（MTX）有效降低植入綜合征的發(fā)生率[9]。本組51例臍帶血移植患兒中有15例接受了雙份臍帶血移植，2例原發(fā)性植入失敗的患兒中有1例接受了雙份臍帶血移植，在移植的第8天也發(fā)生了圍植入綜合征；2例接受單份臍帶血移植的再生障礙性貧血患兒雖然最終臍帶血沒有植活，但是在移植的+10天也曾發(fā)生過圍植入綜合征，提示圍植入綜合征與臍帶血植活沒有100%相關性。

本研究數(shù)據(jù)顯示aGVHD的發(fā)生率為55.10%，略高于朱華等[8]的報道，和Iguchi 等[9]的報道相近，兩個研究組aGVHD的發(fā)生率分別為45.71%和51.6%。cGVHD的發(fā)生率為28.57%，略高于IguchiA等[9]的報道（20%），提示需要進一步優(yōu)化預防GVHD的方案，降低急性和慢性GVHD的發(fā)生。aGVHD的嚴重程度根據(jù)評估受累的皮膚、肝臟和胃腸道嚴重程度。各個單個器官受累分級結合（Glucksberg分級）或不結合（IBMTR分級）患者行為狀態(tài)評價的整體分級。cGVHD分為局限性cGVHD和廣泛性cGVHD（西雅圖分類）或根據(jù)新的美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）cGVHD分級系統(tǒng)評估八大器官按照積分系統(tǒng)積分后分為輕、中、重三類。發(fā)生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD時，糖皮質激素為一線用藥，給予甲基潑尼松龍1-2mg/(kg?d)，同時維持環(huán)孢霉素A或他克莫司或雷帕霉素的有效濃度。如糖皮質激素控制不佳或病情嚴重時，予以二線藥物（如MTX、抗CD25單抗、TNF-α單抗等）。發(fā)生cGVHD時，一線用藥為環(huán)孢霉素A聯(lián)合甲基潑尼松龍1mg/(kg?d)，療效不佳時予以MMF、FK506、CTX等其他免疫抑制劑治療。Iguchi 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在移植后的+1 d和+3 d給予小劑量甲氨蝶呤，能夠有效降低臍帶血移植的急性和慢性GVHD，提高臍帶血的移植療效。

本研究結果顯示，無論是圍植入綜合征還是重型GVHD均是影響患兒生存的主要因素，發(fā)生圍植入綜合征的患兒長期生存率僅有（50.2±11.7）%，而沒有發(fā)生圍植入綜合征的患兒100%存活，提示重視圍植入綜合征的處理也是提高臍帶血移植的關鍵之一。臍帶血移植發(fā)生IV度aGVHD是患兒移植后100天內死亡的最重要因素，而cGVHD是影響患兒長期生存的重要因素。相關性分析顯示aGVHD與圍植入綜合征和cGVHD均具有顯著相關性，與Iguchi 等[9]報道相似。因此重視及有效處理aGVHD將有效減少cGVHD的產生，從而提高臍帶血移植患兒的長期生存率。

[1]Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al.Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilicalcord blood from an HLA-identical sibling[J].N Engl J Med, 1989, 321(17):1174-1178.

[2]黃曉軍, 吳德沛, 劉代紅.實用造血干細胞移植[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2014, 53-63.

[3]?；輼s, 程珍, 陳廣華, 等.非親緣關系臍帶血移植治療25例血液系統(tǒng)疾病患者的臨床研究[J].中國實驗血液學雜志, 2014, 22(3): 767-773.

[4]Hong KT, Kang HJ, Kim NH, et al.Peri-engraftment syndrome in allogeneic hematopoietic SCT[J].Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 523-528.

[5]Glucksberg H, Storb R, Fefer A, et a1.Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors[J].Transplantation, 1974,18(4): 295-304.

[6]Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.Outcomes oftransplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study[J].Lancet, 2007, 369(9577): 1947-1954.

[7]孫自敏.臍血造血干細胞移植的現(xiàn)狀[J].中華器官移植雜志 , 2014, 35(1)∶ 1-2.

[8]朱華, 章毅, 金煥英, 等.137例單份非親緣臍血造血干細胞移植患者的臨床研究[J].中華血液學雜志, 2015, 36(2)∶140-143.

[9]Iguchi A, Terashita Y, Sugiyama M, et al.Graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis by using methotrexate decreases pre-engraftment syndrome and severe acute GVHD, and accelerates engraftment after cord blood transplantation[J].Pediatr Transplant, 2016, 20(1): 114-119.

Retrospective analysis of curative effect of umbilical cord blood transplantation on children with hematologic diseases

LIU Hu, XIAO Peifang, LU Jun, YAO Yanhua, LI Jie, LING Jing, ZHAI Zong, HU Yixin,WAN Lin, BIAN Xinni, HU Shaoyan
(Department of Hematology, Children’s Hospital of Soochow University, Suzhou 215025, Jiangsu, China)

ObjectiveTo explore the curative effect and prognosis of umbilical cord blood in the treatment of hematological diseases in children.MethodThe clinical data of 51 children who underwent umbilical cord blood transplantation from January 2011 to June 2016 were analyzed retrospectively.ResultsIn 51 children (34 males and 17 females) with median age of 62 months, 32 children had malignant hematologic diseases and 19 children had nonmalignant hematologic diseases.Two children died before the granulocytes were reconstructed, 4 children had primary implantation failure, and 45 children had successfully implantation.The median time of implantation was 16 d, and the median time of platelet implantation was 23 d.The incidence of peri-implantation syndrome was 46.94%.The 100 day survival rate and long-term overall survival (OS) in children with peri-implantation syndrome were (73.9±9.2)% and(50.2±11.7)% respectively, which were significantly lower than the OS (100%) in children without peri-implantation syndrome (P＜0.01).The incidence of acute graft versus host disease (aGVHD) was 55.10%, among which Ⅱ-Ⅲ degrees of aGVHD was 28.57% and Ⅳdegrees of aGVHD was 26.53%.The 100 day OS in children with Ⅳ degrees of aGVHD was （61.5±13.5）%, and The OS in children with Ⅲ and Ⅳ degrees of aGVHD were (75.0±21.7)% and (44.9±14.1)% respectively, and the OS in children without aGVHD was(90.2±6.6)%.The difference was statistically significant (χ2=14.35，P=0.002).The incidence of chronic GVHD (cGVHD) was 28.57%.The long-term OS in children with cGVHD was (72.7±13.4)%, while OS in children without cGVHD was 100%.The 100 days OS was(86.0±4.9)%.Long-term OS in cord blood transplantation was (77.9±6.3)%, among which OS for malignant hematological diseases was(76.6±7.8)% and OS for nonmalignant hematological diseases was (79.5±11.3)%.Among malignant hematological diseases, the OS inacute lymphoblastic leukemia (ALL) was (87.5±11.7)%, OS in acute myeloid lymphocytic leukemia (AML) was (76.7±10.3)%, and OS in myelodysplastic syndrome (MDS) was (33.3±27.2)%.ConclusionsUmbilical cord blood transplantation is an effective treatment for hematologic diseases in children.It is important to treat the peri-implantation syndrome.Prevention and treatment Ⅲ/Ⅳ degree of aGVHD and cGVHD are important strategies to improve the efficacy of umbilical cord blood transplantation.

umbilical cord blood transplantation; hematopaty; graft versus host disease; survival; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.013

江蘇省自然基金課題（No.BL2013014、BL20140286）；蘇州市臨床重點專?。∟o.LCZX201507）;蘇州市小兒內科臨床醫(yī)學中心（No.SZZX201504）；蘇州市兒童白血病重點實驗室（No.SZSL201615）。

胡紹燕 電子信箱：hsy139@126.com

2016-12-18）

（本文編輯：梁 華）