劉亙梁，馮濤

谷蛋白又稱麥膠蛋白，是由麥粉類食物中麥膠(俗稱面筋)分解生成。谷蛋白過敏為機(jī)體攝入谷蛋白后產(chǎn)生的過度免疫反應(yīng)狀態(tài)，相關(guān)疾病包括乳糜瀉(CD)和皰疹樣皮炎等，累及神經(jīng)系統(tǒng)以谷蛋白共濟(jì)失調(diào)(GA)最為常見，其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為運(yùn)動感覺軸索性周圍神經(jīng)病、谷蛋白腦病、癲癇和舞蹈癥等。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[1]報道，GA是散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)中常見類型之一。1966年Cooke等[2]首次報道了CD患者可并發(fā)小腦共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)異常，直到30年后由Hadjivassiliou等[3]發(fā)現(xiàn)谷蛋白相關(guān)共濟(jì)失調(diào)可不伴有CD而單獨(dú)出現(xiàn)。目前臨床上對于GA發(fā)病機(jī)制和治療等方面的認(rèn)識尚不充分?，F(xiàn)將GA的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面的特征做以下綜述。

1 GA的定義和流行病學(xué)

1996年Hadjivassiliou等[3]將GA定義為谷蛋白致敏的血清學(xué)標(biāo)記物陽性的散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，這個定義是基于當(dāng)時可以利用的抗谷蛋白抗體(AGA)作為血清學(xué)標(biāo)記物。Hadjivassiliou等[1]統(tǒng)計了18年來在英國謝菲爾德地區(qū)收治的1000例進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)患者的外周血AGA檢出率，在所有進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)中占17%，在散發(fā)共濟(jì)失調(diào)中占21%，在原因不明的散發(fā)共濟(jì)失調(diào)中占43%。用同樣的檢測方法測得AGA在確診為遺傳性共濟(jì)失調(diào)和健康志愿者的陽性率分別為13%和12%，提示AGA在散發(fā)共濟(jì)失調(diào)中的檢出率明顯高于遺傳性共濟(jì)失調(diào)組和健康對照組，同時證實GA是散發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)中常見的類型之一[1]。在中國也有GA相關(guān)的研究報道[4]，研究者對中國南方地區(qū)100例散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行AGA檢測，該指標(biāo)陽性率為22%，在遺傳性共濟(jì)失調(diào)和健康受試者的陽性率分別為12%和11.7%。目前GA在普通人群中的患病率尚不明確。不同地理位置的谷蛋白相關(guān)抗體的陽性率存在較大差異，如在英國谷蛋白過敏患者的TG6抗體(一種腦內(nèi)表達(dá)的谷蛋白相關(guān)標(biāo)志物)陽性率為38%，但是在芬蘭匹配隊列中該標(biāo)志物的陽性率僅為14%[5]，這可能與不同地區(qū)人群易感性及食用小麥品種不同有關(guān)[6]。

2 GA的發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為GA相關(guān)小腦損傷主要為免疫介導(dǎo)機(jī)制。腦組織解剖可見GA患者小腦皮質(zhì)呈現(xiàn)斑片狀缺失，小腦白質(zhì)存在星形細(xì)胞增生、中性粒細(xì)胞空泡形成和廣泛T淋巴細(xì)胞浸潤。有實驗室證據(jù)[7]顯示，浦肯野細(xì)胞以及其他小腦細(xì)胞的抗原表型與谷蛋白抗原表型存在交叉反應(yīng)。以上均為免疫機(jī)制學(xué)說提供依據(jù)。

越來越多的證據(jù)顯示谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶 (TG) 系列在谷蛋白相關(guān)疾病的致病過程中起到重要作用。TG2是與CD相關(guān)的自身抗原，它可通過催化谷蛋白脫去酰胺基，增進(jìn)谷蛋白和HLA-DQ2/DQ 8分子黏附性，導(dǎo)致特異性T細(xì)胞大量增殖，進(jìn)而引起免疫反應(yīng)。目前TG2自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，一種假說[1]認(rèn)為TG2和谷蛋白共同組成抗原-載體復(fù)合物，允許谷蛋白相關(guān)T細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生TG2抗體(特異性B細(xì)胞)，這也解釋了行無麩質(zhì)飲食后患者血清TG相關(guān)抗體消失的原因。也有研究[8]認(rèn)為去酰胺基的谷蛋白和TG2之間分子模擬是產(chǎn)生TG2相關(guān)抗體的主要機(jī)制。表皮的TG(TG3)是皰疹性皮炎的相關(guān)自身抗原[9]。

TG6，一種腦內(nèi)表達(dá)的TG，被證明是GA相關(guān)的特異性抗原。腦組織解剖發(fā)現(xiàn)在GA患者小腦和延髓中，TG6沉積的分布區(qū)域和IgA沉積的分布區(qū)域大致重合，但在正常腦組織內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)TG6的沉積，提示TG6參與GA的致病過程并且很可能起到重要作用[1]。免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制是循環(huán)抗體通過血-腦屏障后的直接損傷，還是特異性T細(xì)胞亞群參與的大腦免疫監(jiān)視所致?lián)p傷仍有待探索，未來可能需要進(jìn)一步分析GA患者CSF中是否存在相關(guān)抗體[10]。研究[1]發(fā)現(xiàn)GA患者小腦血管周圍存在廣泛炎細(xì)胞浸潤，因此有學(xué)者推測血管炎癥效應(yīng)破壞血-腦屏障，從而使循環(huán)抗體進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)引起損傷。有研究者[11]通過腦室內(nèi)注射將TG2和TG6抗體導(dǎo)入小鼠腦內(nèi)，致使小鼠在3 h內(nèi)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀，為上述觀點(diǎn)提供依據(jù)。

GA是否為一種獨(dú)立疾病多年來一直存在爭議，最近的一項研究[10]觀察了過去20年內(nèi) 562例谷蛋白相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)異?；颊?，根據(jù)是否存在CD分為兩組，發(fā)現(xiàn)兩組的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無明顯差異。血清學(xué)檢測提示TG2抗體在CD組和無CD組檢出率分別為91%和29%，而TG6抗體在CD組和無CD組的檢出率分別為67%和60%。該研究認(rèn)為兩組疾病神經(jīng)系統(tǒng)損害的免疫機(jī)制是相似的，并推測GA可能與CD隸屬同一谷蛋白相關(guān)疾病譜。

3 GA的臨床表現(xiàn)

GA通常隱襲起病，少數(shù)呈快速進(jìn)展性病程，與副腫瘤性小腦變性相類似。平均發(fā)病年齡在53歲左右。臨床可僅表現(xiàn)為步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)，上肢共濟(jì)失調(diào)相對少見。部分患者可合并眼球運(yùn)動異常和構(gòu)音障礙，僅有10%的GA患者出現(xiàn)胃腸道癥狀。少見臨床表現(xiàn)包括肌陣攣，軟腭震顫，眼陣攣-肌陣攣綜合征等[1]。GA患者行頭顱MRI檢查有60%存在不同程度的小腦萎縮。Wilkinson等[12]對15例GA患者及10例健康對照者行MRI波譜分析(MRS)發(fā)現(xiàn)，GA患者在小腦萎縮之前就已經(jīng)存在小腦功能異常。同時有研究報道[1]部分新診斷的CD患者行頭顱MRS也是異常的，并且行無麩質(zhì)飲食后可有改善。MRS或可幫助研究人員進(jìn)行早期GA的診斷和研究。盡管篩選谷蛋白相關(guān)疾病時常規(guī)使用AGA，實際上實驗室更傾向應(yīng)用新的血清標(biāo)志物(如TG2抗體等)。TG6抗體檢測對于GA具有較好的靈敏度和特異度，但在臨床尚未廣泛推廣。目前疑似GA患者推薦使用多種抗體聯(lián)合檢測[13]。

表現(xiàn)為肌陣攣的GA患者預(yù)后較差，Sarrigiannis等[14]觀察了 9例肌陣攣型共濟(jì)失調(diào)患者臨床特點(diǎn)，患者可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體陣攣，有時可累及面部。其中5例出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，電生理提示皮質(zhì)性肌陣攣。盡管嚴(yán)格執(zhí)行無麩質(zhì)飲食，所有患者均出現(xiàn)腸道感染，有2例患者死于腸病相關(guān)淋巴瘤。該病對免疫抑制治療無顯著效果。對于肌陣攣型GA治療上建議早期進(jìn)行腸活檢同時及時應(yīng)用免疫抑制治療。

4 GA的診斷和鑒別診斷

及時的識別和治療有助于在早期阻止GA相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的加重[1]，目前對GA的診斷主要依靠臨床特點(diǎn)和血清學(xué)檢測，如合并胃腸癥狀可行腸活檢證實。對于血清學(xué)檢測結(jié)果為陽性患者，如行無麩質(zhì)飲食后病情有改善，則進(jìn)一步支持GA的診斷。GA具有基因易感性，并且有家族性發(fā)病的報道[15]，可對懷疑GA患者常規(guī)行HLA DQ相關(guān)基因檢測，但是HLA DQ基因在高加索和亞洲人種很普遍，該基因的攜帶者大多數(shù)可不發(fā)病，因此只能用于排除性檢查[16]。臨床上需要與獲得性散發(fā)共濟(jì)失調(diào)與神經(jīng)變性病等疾病鑒別，獲得性散發(fā)共濟(jì)失調(diào)多有外源性因素(如中毒、酒精等)，神經(jīng)變性病常合并有自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常，特異性的血清學(xué)標(biāo)志物檢測是最重要的輔助方法。與其他免疫介導(dǎo)的共濟(jì)失調(diào)鑒別需結(jié)合對無麩質(zhì)飲食的反應(yīng)性以及可能的胃腸道癥狀，另外需要開發(fā)敏感度和特異度更高的血清學(xué)標(biāo)志物。

5 GA的治療

目前無麩質(zhì)飲食是GA患者基礎(chǔ)治療，伴或不伴CD患者行無麩質(zhì)飲食均可獲益[10]。但是對于無麩質(zhì)飲食的療效缺乏大樣本的研究證實。Hadjivassiliou等[17]將43名GA患者納入研究，治療組26名患者進(jìn)行無麩質(zhì)飲食，14名拒絕飲食治療的患者納入對照組，研究發(fā)現(xiàn)治療組的血清AGA水平明顯低于對照組，同時治療組的臨床癥狀評估也較對照組有所改善。有學(xué)者[18]研究了行無麩質(zhì)飲食治療GA患者的長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)行無麩質(zhì)飲食患者在步態(tài)和疾病控制穩(wěn)定性方面均有改善，同時表示早期出現(xiàn)小腦萎縮以及較晚開始無麩質(zhì)飲食是患者預(yù)后不佳的預(yù)測因素，因此疑似GA患者應(yīng)盡早行無麩質(zhì)飲食治療。對于嚴(yán)格無麩質(zhì)飲食后血清抗體持續(xù)陽性的患者，治療策略推薦首先將飲食調(diào)整為無麥飲食，若效果仍不佳建議選擇免疫抑制治療[19]。

6 總結(jié)

GA是散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)病的常見類型。對于病因不明的散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)患者，應(yīng)常規(guī)行谷蛋白相關(guān)抗體的檢測。在臨床治療過程中，無麩質(zhì)飲食是疾病的基礎(chǔ)治療方案，效果不佳可適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑治療。GA的發(fā)病機(jī)制和早期診斷手段仍有待進(jìn)一步的研究探索，對于GA的研究也有助于更全面的了解谷蛋白相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制。

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