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        血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2在腦白質(zhì)病變患者頭顱MRI各分級(jí)中的表達(dá)水平

        2018-01-13 03:17:14閆少凈樸翔宇趙潔梁倩
        臨床神經(jīng)病學(xué)雜志 2017年6期
        關(guān)鍵詞:白質(zhì)分級(jí)年齡

        閆少凈,樸翔宇,趙潔,梁倩

        隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,在中老年人群的腦白質(zhì)病變(WML)的檢出率越來越高,WML又稱為腦白質(zhì)高信號(hào)、腦白質(zhì)疏松。這種異常改變是雙側(cè)對(duì)稱的,沒有明確的邊界,呈彌漫性或斑片狀,局限于腦室周圍區(qū)域或延伸到半卵圓中心,在MRI T2加權(quán)相及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像上表現(xiàn)為高信號(hào)影。但目前WML的危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議,其發(fā)病機(jī)制尚不明確。其中因缺血引起的WML在中老年人中最常見。血-腦屏障(BBB) 破壞被認(rèn)為是導(dǎo)致WML的一個(gè)關(guān)鍵因素,基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)在BBB破壞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和WML中起著至關(guān)重要的作用[1]。本研究比較血清MMP-2在WML患者頭顱MRI各分級(jí)中的表達(dá)水平,探討其相關(guān)危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 對(duì)象 選擇于2014年8月~2015年6月在大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科就診的WML患者60例,符合Hachinski提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。男36例,女24例;年齡51~89歲,平均 (68.08±10.39)歲。根據(jù)Fazekas等[3]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將病例組再分為WMLⅠ級(jí) (1~2分)、WMLⅡ級(jí)(3~4分)、WMLⅢ級(jí)(5~6分)亞組。選取在我科就診的無WML對(duì)照組30名,男12名,女18名;年齡46~79歲,平均(55.56±9.91)歲。排除大面積腦梗死、腦出血、腦積水、其他非血管原因?qū)е碌腤ML (如炎癥病變、中毒、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、病毒感染等白質(zhì)變性疾病)、腫瘤、風(fēng)濕性疾病、正在服用藥物(B族維生素、葉酸)的患者。入組者均簽署知情同意書。

        1.2 方法

        1.2.1 一般資料收集 入選患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生接診,通過詳細(xì)詢問病史,登記基本臨床資料(年齡、性別、病史)。取患者晨起空腹靜脈血檢測(cè)血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原、同型半胱氨酸(Hcy)等指標(biāo)。

        2 結(jié) 果

        2.1 一般臨床資料的比較 見表1。與對(duì)照組相比,WML組的年齡、高血壓比率及血糖、Hcy水平明顯升高,HDL-C水平明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。而兩組男性比率及TG、TC、LDL-C、纖維蛋白原水平的比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

        表1 一般臨床資料的比較(例,%)項(xiàng)目病例組(60例)對(duì)照組(30例)P值年齡(歲)68.08±10.3955.56±9.910.000男性36(60)12(40)0.073高血壓38(63.33)11(36.67)0.017血糖(mmol/L)6.01±3.084.85±0.990.014TG(mmol/L)1.64±0.961.55±0.800.735TC(mmol/L)4.66±0.924.86±1.020.444LDL?C(mmol/L)2.58±0.692.56±0.840.950HDL?C(mmol/L)1.28±0.421.54±0.430.033纖維蛋白原(g/L)3.31±0.923.15±0.800.506Hcy(μmol/L)12.15±4.039.21±1.650.000

        2.2 WML各分級(jí)與對(duì)照組年齡、高血壓、血糖、Hcy、HDL-C水平的比較 見表2。WMLⅠ級(jí)、WMLⅡ級(jí)、WMLⅢ級(jí)年齡和Hcy水平與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001);血糖、HDL-C水平及高血壓在四組中比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

        表2 WML各分級(jí)與對(duì)照組年齡、高血壓、血糖、Hcy及HDL?C水平的比較(例,%)指標(biāo)對(duì)照組WML組WMLⅠ級(jí)WMLⅡ級(jí)WMLⅢ級(jí)F值/χ2值P值年齡(歲)55.56±9.9165.58±9.7568.00±11.6172.86±8.078.0900.000血糖(mmol/L)4.85±0.996.04±3.286.31±2.985.43±3.001.0070.394HDL?C(mmol/L)1.54±0.431.23±0.371.35±0.431.27±0.481.9140.134Hcy(μmol/L)9.21±1.6510.22±3.0413.65±4.7513.15±2.897.7580.000高血壓(例,%)11(36.67)14(58.33)15(68.18)9(64.28)6.1900.103

        2.3 WML的各分級(jí)與對(duì)照組的血清MMP-2水平的比較 對(duì)照組、WMLⅠ級(jí)、WMLⅡ級(jí)及WMLⅢ級(jí)的血清MMP-2水平分別為(24.938±12.403)ng/ml、(92.641±23.738)ng/ml、(153.961±32.231)ng/ml、(152.586±43.988)ng/ml。應(yīng)用單因素方差分析,血清MMP-2水平在對(duì)照組分別與WMLⅠ級(jí)、WMLⅡ級(jí)、WMLⅢ級(jí)之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=75.506,P<0.001)。經(jīng)過兩兩比較,血清MMP-2水平在WMLⅠ級(jí)分別與WMLⅡ級(jí)、WMLⅢ級(jí)之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001);血清MMP-2水平在WMLⅡ級(jí)與WMLⅢ級(jí)之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);其他各級(jí)之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。

        2.4 有序Logistic回歸分析 將年齡、Hcy與MMP-2共同進(jìn)行有序Logistic回歸分析,對(duì)照組、WMLⅠ級(jí)、WMLⅡ級(jí)和WMLⅢ級(jí)分別賦值(對(duì)照組=0,WMLⅠ級(jí)=1,WMLⅡ級(jí)=2,WMLⅢ級(jí)=3),年齡(歲)賦值(≤60=1,60~70=2,≥70=3),Hcy(μmol/L)賦值(≤4.44 =1,4.44~13.56=2,≥13.56=3)。結(jié)果顯示,年齡(OR=2.144,95%CI:1.248~3.684,P=0.006)、Hcy(OR=4.432,95%CI:1.344~14.600,P=0.014)、MMP-2(OR=7.622, 95%CI:4.063~14.296,P=0.001)與WML嚴(yán)重程度相關(guān),年齡、Hcy、MMP-2是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

        3 討 論

        本研究重點(diǎn)討論中老年最常見的因缺血因素引起的WML。從解剖學(xué)方面分析,腦血流分布不均,皮質(zhì)下腦白質(zhì)由以直角形式從蛛網(wǎng)膜血管分出的軟腦膜動(dòng)脈長(zhǎng)穿支動(dòng)脈,再以直角形式發(fā)出短支供應(yīng);腦室旁白質(zhì)的血供來源于室管膜下動(dòng)脈的脈絡(luò)膜動(dòng)脈及紋狀體動(dòng)脈的終末支[4]。供應(yīng)兩個(gè)區(qū)域的來源不同的血管吻合較少,側(cè)支循環(huán)缺如,形成了中間約3~10 mm的供血較差區(qū),通常叫分水嶺區(qū),更容易受血壓及血液灌注的影響。有學(xué)者[5]發(fā)現(xiàn)WML與BBB破壞相關(guān)。還有文獻(xiàn)[6]報(bào)道,一些WML遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因或基因多態(tài)性與WML發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。故目前WML主要發(fā)病機(jī)制包括缺血或低灌注、BBB破壞、基因多態(tài)性等學(xué)說[7]。

        大量研究[8-10]表明年齡和高血壓是WML的危險(xiǎn)因素,WML在老年人中是一種常見的病變,隨著年齡的增長(zhǎng)變得更普遍、更嚴(yán)重。本研究表明,WML組患者的年齡和高血壓比率均較對(duì)照組升高(P<0.05),年齡和Hcy在WML不同嚴(yán)重程度組和對(duì)照組之間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),將年齡、Hcy與MMP-2共同進(jìn)行有序Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡(OR=2.144,95%CI為1.248~3.684,P=0.006)與WML嚴(yán)重程度相關(guān),60~70歲之間的老人比<60歲的風(fēng)險(xiǎn)增加2.144倍,并且年齡是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,再次證實(shí)了年齡和高血壓對(duì)WML的影響。國(guó)內(nèi)外研究[9-10]表明,高血壓與每年WML的進(jìn)展緊密相關(guān), 血壓高低、變異性及其晝夜節(jié)律均是WML的重要影響因素。故高血壓與年齡共同參與了WML的病理學(xué)過程,即通過破壞BBB的完整性,使大腦皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)水腫,膠質(zhì)細(xì)胞增生及滲出增多,從而導(dǎo)致WML的形成。

        經(jīng)有序Logistic回歸分析,本研究結(jié)果顯示,Hcy(OR=4.432,95%CI:1.344~14.600,P=0.014)與WML嚴(yán)重程度相關(guān),且是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy水平升高可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激可以直接或者間接地通過轉(zhuǎn)錄、剪切、活化等環(huán)節(jié)調(diào)控MMP的功能。氧化應(yīng)激還使中性神經(jīng)鞘磷脂酶被激活,從而破壞了神經(jīng)鞘磷脂和少突膠質(zhì)細(xì)胞,可引起脫髓鞘改變,最終導(dǎo)致WML。

        國(guó)內(nèi)近年有研究[11]指出,F(xiàn)azekas量表操作起來方便,省時(shí)省力,可靠度較高。因此本研究采用了Fazekas量表對(duì)WML進(jìn)行分級(jí)。國(guó)外學(xué)者[6,12]研究表明,MMP-2基因或基因多態(tài)性與增加WML風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),而關(guān)于血清MMP-2表達(dá)水平與腦白質(zhì)病變MRI分級(jí)(Fazekas量表)的相關(guān)性研究,國(guó)內(nèi)外尚無此類文獻(xiàn)報(bào)道。國(guó)內(nèi)外有不少研究[12-13]將WML分為輕度組和重度組(輕度組為Fazekas評(píng)分≤2分;重度組為Fazekas評(píng)分≥3分)。本研究結(jié)果顯示,四個(gè)組之間比較,WMLⅡ級(jí)與WMLⅢ級(jí)患者血清MMP-2水平明顯高于對(duì)照組和WMLⅠ級(jí)患者,WML嚴(yán)重程度與血清MMP-2具有顯著相關(guān)性。這一結(jié)論與國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者的觀點(diǎn)[12,14]一致。經(jīng)過兩兩比較,血清MMP-2水平在WMLⅡ級(jí)與WMLⅢ級(jí)之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);其他組之間兩兩比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。本研究中WMLⅡ級(jí)組為22例,WMLⅢ級(jí)組為14例,結(jié)果顯示,血清MMP-2水平在WMLⅡ級(jí)與WMLⅢ級(jí)之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能因?yàn)闃颖緮?shù)量少且組間人數(shù)差異大導(dǎo)致的偏倚,進(jìn)一步研究需要加大樣本量。將年齡、Hcy與MMP-2共同進(jìn)行有序Logistic回歸分析顯示,MMP-2(OR=7.622, 95%CI:4.063~14.296,P=0.001)的血清濃度與WML嚴(yán)重程度相關(guān),并且MMP-2是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因?yàn)槟X缺血可激活多種氧化酶類,抑制歧化酶活性,使自由基的產(chǎn)生增加,自由基可激活MMP-2,直接降解緊密連接、細(xì)胞基質(zhì)和血管基底膜等,破壞BBB結(jié)構(gòu)并增加其通透性,由此產(chǎn)生的血管周圍水腫可能通過滲出血清因子的作用進(jìn)一步加劇白質(zhì)髓鞘降解。當(dāng)MMP-2表達(dá)水平升高時(shí),加劇了BBB破壞,導(dǎo)致WML加重。

        總之,MMP-2可能是WML發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵因素之一,MMP-2的活性可以在基因、轉(zhuǎn)錄、翻譯、酶原激活及內(nèi)源性抑制劑等多個(gè)水平被調(diào)控??梢酝ㄟ^研究抑制MMP-2的表達(dá)途徑,尋找治療WML的有效藥物,為臨床早期預(yù)防和治療WML提供新的靶點(diǎn)。

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