樊志文 趙玲玲 戴紅梅

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科（湖南長(zhǎng)沙 410013）

以梗阻性黃疸、抽搐為表現(xiàn)的播散性隱球菌感染1例報(bào)告

樊志文 趙玲玲 戴紅梅

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科（湖南長(zhǎng)沙 410013）

目的探討同時(shí)累及膽道系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的播散性隱球菌病的診斷和治療。方法回顧性分析1例同時(shí)累及膽道系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的播散性隱球菌病患兒的臨床資料，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患兒，男，6歲。臨床表現(xiàn)為黃疸、肝功能受損、抽搐。行手術(shù)治療，病理活檢提示隱球菌感染，血清及腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，腦脊液墨汁染色陽(yáng)性。經(jīng)抗真菌治療后癥狀緩解，隨訪無后遺癥。結(jié)論患兒為罕見的同時(shí)累積膽道、中樞系統(tǒng)的播散性隱球菌病。

膽道隱球菌??； 隱球菌腦膜炎； 梗阻性黃疸

隱球菌病是一種全球性侵襲性真菌病，多見于免疫功能有缺陷或受抑制以及患有慢性消耗性疾病者中[1]。隱球菌可以侵襲人體任何組織和臟器，但一般最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺部和皮膚[2]，累及膽道系統(tǒng)較罕見，而同時(shí)累及膽道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)者更為罕見。本文回顧性分析1例以梗阻性黃疸、抽搐為表現(xiàn)的播散性隱球菌感染的診治過程，以提高臨床醫(yī)師對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，6歲。因發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染9天，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查示：總膽紅素174 μmol/L，直接膽紅素106 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）256 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）171 U/L，予靜脈輸液及中藥治療（具體用藥不詳），5天后無好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院。起病后患兒精神食欲睡眠稍差，大便淺黃色，小便深黃。入院體格檢查：全身皮膚鞏膜中、重度黃染，無皮疹及出血點(diǎn)，左頸部可捫及1、2個(gè)黃豆大小淋巴結(jié)。咽充血，無皰疹，雙側(cè)扁桃體不大。心肺無殊，腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，Murphy征陰性，肝右肋下3 cm，質(zhì)中，脾左肋下未觸及，腸鳴音正常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞9.5×109/L，血紅蛋白91 g/L，血小板354×109/L，C反應(yīng)蛋白11 mg/L；總膽紅素251 μmol/L，直接膽紅素200 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）213 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）231 U/L；尿膽紅素+++；凝血酶原時(shí)間（PT） 26.7 s，INR 2.32，纖維蛋白原3.77 g/L，部分凝血酶原時(shí)間（APTT） 43 s，凝血酶時(shí)間16.4 s；CA199為568 U/mL，CA125為31 U/mL；鐵蛋白 1 060 μg/L；其余檢查包括免疫指標(biāo)、其他病原體（乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、艾滋病、EB病毒、巨細(xì)胞病毒）、銅藍(lán)蛋白、寄生蟲全套、骨髓細(xì)胞學(xué)、T細(xì)胞亞群等結(jié)果均正常。腹部B超示膽總管內(nèi)低回聲區(qū)，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊腫大。腹部CT及磁共振胰膽管造影（MRCP）示肝脾腫大，肝門區(qū)、肝胃韌帶、腸系膜間及腹膜后可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，部分融合，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊可見擴(kuò)張。

入院后陸續(xù)出現(xiàn)低熱、咳嗽、消化道出血，查PT 33.8 s，INR 2.91，纖維蛋白原5.9 g/L，APTT 56.9 s。予抗感染、護(hù)肝、降酶、退黃等對(duì)癥支持治療后黃疸及肝酶仍進(jìn)行性升高，凝血功能進(jìn)行性惡化，入院后第11天行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影加膽管引流術(shù)，因膽總管梗阻嚴(yán)重置管未成功。后予膽囊造瘺術(shù)，引流出棕褐色膽汁約20 mL。入院后第16天開始出現(xiàn)高熱并抽搐2次，表現(xiàn)為雙眼上翻，四肢抖動(dòng)，呼之不應(yīng)，后呈嗜睡狀態(tài)?？紤]為嚴(yán)重肝衰竭導(dǎo)致肝昏迷，予對(duì)癥處理。在征得家屬同意后行膽道探查加膽總管引流術(shù)，術(shù)中見膽囊約5 cm×4 cm×3 cm，肝臟實(shí)質(zhì)顏色略暗，膽總管擴(kuò)張，直徑1.5 cm，遠(yuǎn)端完全被腫瘤樣物堵塞，在超聲引導(dǎo)下行右肝管穿刺引流術(shù)，并行膽總管根部腫瘤穿刺活檢。術(shù)后病理檢查結(jié)果：見少量淋巴組織，邊緣見較多異物巨細(xì)胞，巨細(xì)胞內(nèi)及間質(zhì)中見較多微生物，CD68部分+，PGM1部分+，Ki67個(gè)別+，CD99散在+、特殊染色PAS+，銀染 +，結(jié)合形態(tài)及特殊染色，符合隱球菌感染。引流膽汁培養(yǎng)：新型隱球菌生長(zhǎng)，對(duì)氟康唑敏感。術(shù)后患者出現(xiàn)頭痛，眼眶痛，惡心等癥狀，又抽搐2次。頭顱MRI示雙側(cè)額頂枕葉部分腦溝內(nèi)見線狀T2高信號(hào)影，雙側(cè)皮層下小點(diǎn)狀T2W高信號(hào)影，腦室偏大。腦脊液墨汁染色陽(yáng)性。腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶160。血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶1 280?；純翰ド⑿噪[球菌感染（膽道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)）診斷明確。按國(guó)際隱球菌感染治療指南，予兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注加氟胞嘧啶口服，但療效欠佳，患兒持續(xù)顱內(nèi)壓增高及腦脊液蛋白異常、肝功能異常，后改為兩性霉素B靜脈及鞘內(nèi)注射加氟胞嘧啶口服，復(fù)查腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白逐漸降至正常，乳膠凝集試驗(yàn)滴度也逐漸下降，后拔除引流管出院。出院后繼續(xù)口服氟康唑鞏固治療12個(gè)月后停藥。隨訪至出院后2年，患兒生命體征平穩(wěn)，未出現(xiàn)黃疸、肝功能異常及神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，最后一次復(fù)查腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶15、血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶80，頭部及腹部MRI檢查正常。

2 討論

隱球菌廣泛存在于世界各地自然環(huán)境中，其中絕大部分都不具致病性，引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌[3]。隱球菌感染臨床少見，多發(fā)生于T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損的患者，如肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等患者，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及艾滋病患者也相對(duì)多見。目前在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約為5%～10%；在艾滋病患者中，隱球菌的感染率可以高達(dá)30%；而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一[4]。兒童隱球菌病發(fā)病率也相對(duì)較高，這可能與兒童的免疫功能不完善有關(guān)。本例患兒雖然HIV陰性，免疫全套及T細(xì)胞亞群正常，但因受條件限制，仍無法完全排除免疫缺陷疾病的可能。鴿糞和土壤是隱球菌的主要來源，隱球菌孢子經(jīng)過呼吸道進(jìn)入肺部，繼而通過血行播散侵襲全身其他組織器官[1]。隱球菌侵襲的常見部位依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部、皮膚、前列腺、眼、腎上腺、骨髓[2]，膽道系統(tǒng)受累相對(duì)罕見。隱球菌感染多見于中國(guó)、印度及日本等亞洲國(guó)家。

侵襲膽道的隱球菌病診斷困難。由于本病罕見，臨床醫(yī)師易誤診為膽管細(xì)胞癌或原發(fā)性硬化性膽管炎，以往病例一般都是通過病理學(xué)檢查或膽汁培養(yǎng)診斷明確。本例患兒起病急，以往沒有相關(guān)癥狀，無服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑病史，HIV陰性，既往無特殊病史，臨床表現(xiàn)除提示梗阻性黃疸外沒有特異性，臨床資料和輔助檢查均提示肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張、膽總管狹窄，但膽總管狹窄原因不明確，結(jié)合腫瘤標(biāo)記物CA199明顯升高，故手術(shù)前考慮膽管細(xì)胞癌可能性大。但患兒相對(duì)年幼，不符合膽管細(xì)胞癌的年齡特征?；純鹤罱K在手術(shù)中根據(jù)病理活檢及膽汁培養(yǎng)診斷為膽道隱球菌病。該患兒手術(shù)是必要的，一方面可以獲得組織標(biāo)本以診斷明確，另一方面如果是腫瘤可行手術(shù)治療，而對(duì)于非腫瘤性疾病也可以清除梗阻病灶，并進(jìn)行T管引流。但是也有報(bào)道通過經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)獲得膽汁進(jìn)行培養(yǎng)，從而確診膽道隱球菌病，使用抗真菌治療后患者痊愈，從而避免了手術(shù)治療[5]。本例患兒在術(shù)前、術(shù)后均出現(xiàn)抽搐，且有頭痛、眼痛等臨床表現(xiàn)，頭顱MRI提示腦炎可能性大，腦脊液墨汁染色及乳酸凝集實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，隱球菌腦膜炎診斷明確。

由于本例患兒同時(shí)累及膽道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)部位，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)指南建議此類播散性隱球菌患者的治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染治療方法相同[6]，而本例患兒治療方案參考國(guó)內(nèi)2010版《隱球菌感染診治專家共識(shí)》的治療方案[4]，同時(shí)予以鞘內(nèi)注射及T管引流。抗真菌藥物一般都有肝腎毒性，盡管本例患兒有明顯的高膽紅素血癥，肝功能受損嚴(yán)重，但使用兩性霉素B治療過程中并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，且治療后因隱球菌感染導(dǎo)致的肝功能異常逐漸好轉(zhuǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)類似患者使用兩性霉素B后出現(xiàn)肝腎衰竭及嚴(yán)重上消化道出血而導(dǎo)致死亡，故對(duì)肝功能已經(jīng)受損的患者使用兩性霉素B需相當(dāng)謹(jǐn)慎[7]。因此本例患兒首先選用的是不良反應(yīng)相對(duì)較小的兩性霉素B脂質(zhì)體，但療效欠佳，后換用兩性霉素B后治療有效。也有報(bào)道稱對(duì)于此類患者為了減少肝臟損傷也可使用伊曲康唑進(jìn)行治療，但其治療效果相對(duì)較差，且有病情反復(fù)的可能[8]。本例患兒雖然經(jīng)過2年隨訪未發(fā)現(xiàn)癥狀反復(fù)，但仍無法完全排除復(fù)發(fā)可能，需進(jìn)一步跟蹤隨訪。

回顧本例患兒的診治過程，同時(shí)查閱以往膽道隱球菌病病例，均提示病理學(xué)檢查結(jié)果以及膽汁培養(yǎng)結(jié)果在診斷過程中起決定性作用。隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)由于其靈敏感度和特異度很高，故對(duì)于診斷隱球菌病可提供重要幫助。此外，本例患兒因?yàn)樵诩膊∵M(jìn)程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)才進(jìn)行相關(guān)檢查進(jìn)而診斷為隱球菌腦病。鑒于以往有由于診斷較晚而導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能損傷最終導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道[9]，因此，對(duì)于隱球菌感染者，早期明確診斷并盡早進(jìn)行抗真菌治療對(duì)患者預(yù)后具有重要作用，所以此類疾病應(yīng)該引起臨床工作者的高度重視。

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Disseminated cryptococcosis characterized by obstructive jaundice and convulsions: a case report

FAN Zhiwen，ZHAO Lingling, DAI Hongmei
(Department of Pediatrics, The Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of disseminated cryptococcosis involving the biliary tract and the central nervous system.MethodsThe clinical data of one child with disseminated cryptococcosis involving biliary tract and central nervous system were analyzed retrospectively.The related literatures were reviewed.ResultsA 6-year-old boy presented with jaundice, hepatic dysfunction and convulsions.The surgical treatment was performed.The pathological biopsy showed cryptococcal infection, cryptococcal capsular polysaccharide antigen latex agglutination test in serum and cerebrospinal fluid were positive and cerebrospinal fluid ink staining was also positive.After antifungal treatment, the symptoms were relieved and no sequelae existed during the follow-up period.ConclusionDisseminated cryptococcosis simultaneously involving the biliary tract and the central nervous system is rare in children.

biliary cryptococcosis; cryptococcal meningitis; obstructive jaundice

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.007

戴紅梅 電子信箱：daihm1982@qq.com@qq.com

2017-01-23)

(本文編輯：蔡虹蔚)