蘇少娟，王明明，何斌

（新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊830054）

維吾爾族、漢族先天性心臟病患者體外循環(huán)中肝素耐藥性差異研究的新進(jìn)展

蘇少娟，王明明，何斌

（新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊830054）

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass,CPB）技術(shù)在心臟手術(shù)中的普遍應(yīng)用使機(jī)體圍術(shù)期可發(fā)生復(fù)雜的病理生理改變。維吾爾族、漢族先天性心臟病患者由于民族差異，CPB中肝素耐藥性存在差異，影響凝血功能，引起術(shù)中或術(shù)后出血，甚至需要再次手術(shù)，嚴(yán)重影響其預(yù)后。通過近10年文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，全面分析不同民族先天性心臟病患者CPB肝素耐藥性差異的主要因素，探討不同民族先天性心臟病患者CPB中肝素耐藥性差異，提示不同民族先天性心臟病患者體外循環(huán)肝素劑量應(yīng)個體化用藥。

體外循環(huán)；先天性心臟??；肝素耐藥性；不同民族

1 前言

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是由于胎兒時期心臟和大血管發(fā)育異常或發(fā)育障礙，以及出生后應(yīng)當(dāng)退化的組織未全部退化所致的先天性畸形［1］。雖然體外循環(huán)技術(shù)的日益成熟使得CHD的心內(nèi)直視手術(shù)越來越成熟，但是CHD患兒由于年齡、體質(zhì)量及疾病等因素，導(dǎo)致圍術(shù)期凝血功能異常及術(shù)后異常出血的發(fā)生率高［2］。安育林等［3］研究發(fā)現(xiàn)，CHD術(shù)后出血原因依次為：止血不徹底（40%）、肝素未完全中和（24%）、凝血物質(zhì)減少（20%）和創(chuàng)傷（16%）。

2 背景

CHD的嚴(yán)重程度與其心血管畸形所致的血流動力學(xué)改變有關(guān)，CDH的主要臨床表現(xiàn)為缺氧、發(fā)紺、氣短、發(fā)育遲緩等，心血管若存在嚴(yán)重的畸形，將會使小兒生命健康與生長發(fā)育受到顯著影響。有國內(nèi)學(xué)者研究表明，有多種原因能引起CHD患病率的差異，其中由于人種、地域、環(huán)境等的差異可能會引起CHD發(fā)病率的不同。維吾爾族是新疆少數(shù)民族的主體民族，已有多位學(xué)者研究成果初步提示，維吾爾族是多族經(jīng)過一千多年的不斷融合演變而成的［4-5］。有考古學(xué)家研究顯示，新疆自古以來就是多民族、多種民族混居的地方，人種組成比較復(fù)雜［6-7］。維吾爾族的先民丁零、鐵勒、高車和回紇人（后稱回鶻人）曾先后融合了漠北草原和中亞人種，屬于不同語系和人種的古代部族，最后形成現(xiàn)代的維吾爾族。所以，維吾爾族更接近西方人種，如白種、歐羅巴人種、高加索人種及混血人種，具有一定的特殊性。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)V基因的多態(tài)性在高加索人群中是最常見的遺傳性易栓缺陷［8］。對亞洲與非洲國家人群的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅴ基因多態(tài)性在亞洲人群與非洲黑人人群中極為罕見［9］。同時，有報(bào)道稱凝血因子Ⅶ的基因多態(tài)性是歐洲人比亞洲人更易形成血栓的重要因素［10］。由此可見，維吾爾族患者較漢族其凝血因子易發(fā)生多態(tài)性改變，從而影響其凝血功能。

3 體外循環(huán)

在1953年5月John Gibbon首次將體外循環(huán)技術(shù)成功運(yùn)用在房間隔缺損手術(shù)的100多年前，法國物理學(xué)家Gal?lois就已經(jīng)構(gòu)思出體外循環(huán)裝置，當(dāng)時困擾著Gallois和其他之前的體外循環(huán)開發(fā)者們的就是深奧的凝血系統(tǒng)的激活后導(dǎo)致的血管和循環(huán)通路的凝血和血栓的形成。1955年Mayo醫(yī)學(xué)中心使用人工氧合器取得了空前的成功后，體外循環(huán)技術(shù)就得到了廣泛的推廣運(yùn)用。體外循環(huán)的基本原理是利用血泵和人工肺替代心臟和肺臟，維持心臟停搏期間的氣體交換和血液的全身供應(yīng)。由于體外循環(huán)在心臟手術(shù)中廣泛的應(yīng)用，機(jī)體圍術(shù)期可發(fā)生復(fù)雜的病理生理改變，特別是對機(jī)體凝血功能的影響尤為顯著。在生理情況下，凝血、抗凝和抗纖溶3個系統(tǒng)是處于動態(tài)平衡之中，但是體外循環(huán)過程中機(jī)體處于非生理狀態(tài)，常因全身的肝素化、血液的稀釋、體外循環(huán)管路的凝血激活、凝血因子、纖維蛋白原及血小板的消耗、低溫、血制品輸注及手術(shù)創(chuàng)傷等導(dǎo)致術(shù)后患者凝血功能紊亂。有效地實(shí)施全身肝素抗凝是保證心臟手術(shù)順利完成的前提條件，心臟手術(shù)圍術(shù)期肝素抗凝管理是決定心臟手術(shù)成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

4 肝素

肝素是體外循環(huán)手術(shù)使用最廣泛的抗凝劑，是由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸酯聚合的酸性黏多糖，含有許多凝血活性所必需的酸性基因，具有安全、起效快、效果確切、可逆性好等優(yōu)點(diǎn)。肝素抗凝的主要機(jī)制：（1）肝素與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，使抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的結(jié)合力增強(qiáng)100倍，對FⅫa、FXIa、FXa、FⅨa的抑制作用也大大增強(qiáng)，并封閉這些酶的活性中心，使其呈現(xiàn)不可逆性來阻斷這些因子的凝血作用；（2）肝素與肝素輔助因子Ⅱ結(jié)合后，肝素輔助因子Ⅱ滅活凝血酶的速度可加快1 000倍［11］，從而起到抗凝作用；（3）肝素也可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放組織因子途徑抑制物（TFPl）和其他抗凝物質(zhì)來抑制凝血過程；（4）肝素還可促進(jìn)纖維蛋白對凝血酶的吸附，抑制血小板的黏附和聚集，并影響凝血過程的每一步，使凝血時間、全血激活凝血時間、凝血酶時間及凝血酶原時間延長。目前，臨床上均經(jīng)驗(yàn)性采用3～4 U·kg-1·h-1肝素劑量進(jìn)行抗凝，激活全血凝固時間（ACT）> 480 s方可進(jìn)行體外循環(huán)，但是大多數(shù)患者激活全血凝固時間遠(yuǎn)大于480 s，有些甚至>999 s，完全處于過度抗凝的狀態(tài)，因此易導(dǎo)致術(shù)后出血、二次手術(shù)或死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加［12］。為了避免患者體內(nèi)抗凝過量，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)肝素抗凝治療是臨床主要的抗凝方式。給予首次肝素化劑量后，激活全血凝固時間未能達(dá)到預(yù)期水平（>480 s）即為肝素耐藥［13］。臨床上心肺轉(zhuǎn)流期間激活全血凝固時間未能達(dá)到預(yù)期水平是不符合抗凝標(biāo)準(zhǔn)的，將可能導(dǎo)致凝血因子的消耗和術(shù)后出血。

5 小結(jié)

新疆維吾爾族的遺傳基因與漢族相差甚大，即民族起源、基因遺傳表型等，在遺傳病種類、發(fā)病率及疾病易感性方面有較大差異。已有遺傳學(xué)報(bào)道，不同民族間由于凝血相關(guān)基因多態(tài)性所致抗凝藥物應(yīng)用劑量不同［14-15］。Pai等［16］研究表明，在體外循環(huán)手術(shù)時使用肝素個體化抗凝可以改善臨床結(jié)局。Liu等［17］報(bào)告了抗凝血酶Ⅲ基因2個單核苷酸多態(tài)性（SNP）的基因型和等位基因頻率在高加索人和蒙古人間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吳江等［14］研究表明，肝素耐藥的原因不是單一的，而是多方面且復(fù)雜的，常見原因除了高熱、感染、血小板計(jì)數(shù)增高、心房黏液瘤等伴發(fā)病外，抗凝血酶Ⅲ基因突變所引起的抗凝血酶Ⅲ活性和含量異常是十分重要的原因［18］?？梢?，不同民族間肝素敏感性存在差異可能與抗凝血酶Ⅲ的含量及活性、族群間的遺傳機(jī)制等有關(guān)系，不同民族群體基因多態(tài)性導(dǎo)致了抗凝血酶Ⅲ抗原含量的差異。肝素耐藥既延誤了體外循環(huán)進(jìn)程又使得追加肝素等處理及停機(jī)后的拮抗和止血局面變得更加的復(fù)雜化。肝素本身沒有抗凝作用，是通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制活化凝血酶和其他凝血相關(guān)的含有絲氨酸蛋白酶的活性，激活肝素輔因子Ⅱ而直接滅活凝血因子Ⅱa；抗凝血酶在抑制血管內(nèi)皮炎癥方面也起到重要作用?？鼓涪蠼^大部分是由肝臟產(chǎn)生，小部分是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其結(jié)構(gòu)是一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑；而凝血因子中Ⅱa、Ⅶa、IX a、X a、Ⅺa、Ⅻa、纖溶酶及胰蛋白酶均以絲氨酸酶為活性中心，屬絲氨酸蛋白酶；抗凝血酶Ⅲ的精氨酸基團(tuán)可與其中絲氨酸基團(tuán)緩慢地以1：1的比例形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵而使其滅活；肝素可與抗凝血酶Ⅲ分子上的賴氨酸殘基結(jié)合，使凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物的形成速度增加許多倍；肝膽疾病、感染、胰腺炎、內(nèi)毒素血癥、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓形成和惡性腫瘤及心房黏液瘤等誘發(fā)的抗凝血酶Ⅲ含量與活性均低于正常，因此，抗凝血酶Ⅲ缺乏是肝素耐藥最常見的原因。相關(guān)研究顯示，不同民族群體間遺傳多樣性和很多臨床表現(xiàn)及診治效果是相關(guān)聯(lián)的［19-21］。新疆維吾爾族的起源、人種歸屬迥異，更接近西方人種，遺傳基因及生活習(xí)慣與漢族相差較大。新疆維吾爾族長期以來適應(yīng)了“多風(fēng)”“寒冽”的氣候，飲食習(xí)慣“脂肪”和“乳食”，其基因可能逐漸發(fā)生改變［22-23］。從遺傳學(xué)方面深入探究影響抗凝血酶Ⅲ抗原含量的具體基因遺傳表型以及其內(nèi)在機(jī)制是非常有意義的［24-25］。國內(nèi)研究表明，新疆維吾爾族患者肝素耐藥比例高于漢族，但是術(shù)后出血量卻明顯小于漢族［26-27］。Rosin等［28］研究表明，肝素耐藥患者增加肝素用量后不會增加術(shù)后出血或輸血事件的發(fā)生，這與國內(nèi)研究維吾爾族CHD患者術(shù)后出血量比漢族少相符合。由于維吾爾族患者肝素耐藥比例高于漢族，所以對于維吾爾族患者可以增加肝素首劑量，而對漢族患者則可以減少肝素首劑量以免過度抗凝。

綜上所述，由于新疆維吾爾族的起源、人種歸屬迥異，更接近西方人種，遺傳基因多態(tài)性導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ抗原的含量及生活環(huán)境習(xí)慣與漢族的差異明顯。新疆維吾爾族患者肝素耐藥比例高于漢族，但術(shù)后出血量卻明顯小于漢族，所以，不同民族患者體外循環(huán)肝素抗凝可以個體化用藥。

［1］劉小清，麥勁壯，莊建.先天性心臟病流行病學(xué)研究方法新認(rèn)識［J］.中國循環(huán)雜志，2011，26（1）：74-75.

［2］MOGANASUNDRAM S，HUNT B J，SYKES K，et al.The relationship among thromboelastography，hemostatic variables，and bleeding after cardiopulmonary bypass syrgery in children［J］.Anesth Analg，2010，110（4）：995-1002.

［3］安育林，周更須，等.心臟病術(shù)后出血原因的分析及處理［J］.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2013，5（3）：270-271.

［4］王斌.三種類型上頜中央門齒在新疆不同地區(qū)維吾爾族人群中的發(fā)生率［J］.西北師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，51（4）：81-85.

［5］林國躍，杜小璐，單金晶，等.中國新疆維吾族人群MNS、Duffy和Kell等稀有血型的基因分子遺傳分析［J］.中國組織工程研究，2016，20（1）：123-127.

［6］張振標(biāo).現(xiàn)代中國人體質(zhì)特征及其類型的分析［J］.人類學(xué)學(xué)報(bào)，1988，7（4）：314-323.

［7］楊圣敏.回紇人的種族特征試析-兼評維吾爾族與其先民

回紇之區(qū)別［J］.人類學(xué)學(xué)報(bào)，1988，7（1）：71-79.

［8］朱鐵楠，趙永強(qiáng)，丁秋蘭，等.漢族人群蛋白C、蛋白S和抗凝血酶活性水平及活性缺乏發(fā)生率的研究［J］.中國血液學(xué)雜志，2012，2（33）：127-130.

［9］CAMIRE R M.A new look at blood coagulation factor V［J］. Curr Opin Hematol，2011 18（5）：338-342.

［10］汪利利，馬彬，錢盾，等.血漿凝血因子Ⅶ基因高變區(qū)4多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的Meta分析［J］.中華流行病學(xué)雜志，2013，12（34）：1250-1251.

［11］Society of Thoracic surgeons Blood cqnservation Guideline Task Force，F(xiàn)ERRARIS V A，BROWN J R，et al.2011 update to the Society of thoracic Surgeons and the Society of CardiovascularAnesthesiologistsblood conservation clinical practice guideIines［J］.Ann Thorac Surg，201l，9l（3）：944-982.

［12］VONK A B，VEERHOEK D，VAN DEN BROM C E，et al. Individualized heparin and protamine management improves hemostasis in valve surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Aesth，2014，28（2）：235-241.

［13］FINLEY A， GREENBERG C.Review article： Heparin sensitivity and resistance：Management during cardiopulmonary bypass［J］.Anesth Analg，2013，116（6）：1210-1222.

［14］WEN M S，LEE M，CHEN J J，et al.Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes［J］.Clin Pharmacol Ther，2008，84（1）：83-89.

［15］LEE M T，CHEN C H，CHOU C H，et al.Genetic determinants of warfarin dosing in the Han-Chinese population［J］.Pharmacogenomics，2009，10（12）：1905-1913.

［16］PAI M，CROWTHER M A.Neutralization of heparin activity［M］.Cananda：Springer Berlin Heidelberg，2012：265-277.

［17］LIU Y，SAHA N，LOW P S，et al.Linkage disequilibrium between two loci（5′untraslated exon 1 and intron 5-Ddel）of the antithrombinⅢ gene in three ethnic group in Singapore［J］.Hum Hered，1995，45（4）：192-198.

［18］吳建，李鑫，王江，等.抗凝血酶III基因突變哈薩克族患者肝素耐藥研究［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（8）：1859-1862.

［19］楊毅，謝麗柏，伍湘伊.漢族與維吾爾族患者體外循環(huán)中肝素耐藥差異的探討［J］.西部醫(yī)學(xué)，2011，23（4）：696-697.

［20］胡紅星，庫木斯，伊其忠，等.漢族與少數(shù)民族抑郁癥患者抑郁和自殺風(fēng)險(xiǎn)因素的分析［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2011，20（6）：531-534.

［21］納貝.哈力克，永佳，路航，等.新疆地區(qū)維吾爾族、哈薩克族與內(nèi)地漢族急性冠狀動脈綜合征患者危險(xiǎn)因素和臨床特征的對比研究［J］.中國循環(huán)雜志，2012，27（6）：439-442.

［22］馬玉花，瑪依努爾.艾力，鄭超，等.424例新疆地不同民族胃癌特征分析［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（9）：1891-1893.

［23］丁玉松，楊坤，馬儒林，等.石河子大學(xué)少數(shù)民族醫(yī)學(xué)生膳食和營養(yǎng)狀況［J］.中國學(xué)校衛(wèi)生，2012，33（）：901-903.

［24］龔婭，劉志強(qiáng).血清β2微球蛋白水平與腎病綜合征患者凝血及纖溶指標(biāo)見的關(guān)系［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（6）：417-419.

［25］李秋菊，王巍，馬紅霞，等.抗凝血酶概述［J］.動物醫(yī)學(xué)雜志進(jìn)展，2011，32（2）：106-109.

［26］姜巧巧，馬海平，鄭宏.三個民族心臟手術(shù)患者肝素敏感性差異的臨床研究［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2014，31（11）：2598-2600.

［27］胡強(qiáng)夫，謝雪晴.新疆維吾爾族、新疆漢族和鄭州漢族先天性心臟病患者心肺轉(zhuǎn)流肝素化首次劑量的比較［J］.心血管外科雜志，2015，4（1）：20-23.

［28］ROSIN M W，HOLT D.Heparin dose and postoperative bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass［J］.J Extra-corp Technol，2013，45（4）：228-234.

R541.1

：A

：1007-9688（2017）02-0238-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.02.31

2016-05-05）

蘇少娟（1987），女，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)榫S族、漢族先天性心臟病患者圍術(shù)期凝血差異。

何斌，E?mail：695904290@qq.com