陳昕 尹良紅 劉璠娜 朱月玲 李珊珊 李映燕

·綜述·

控制血壓對慢性腎臟病患者預(yù)后的影響

陳昕 尹良紅 劉璠娜 朱月玲 李珊珊 李映燕

近年來慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患病率持續(xù)增高，2012年中國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示CKD患病率高達10.8%[1]。2012年一項中國CKD住院患者臨床特征及高血壓現(xiàn)狀研究結(jié)果顯示我國CKD住院患者最常見的并發(fā)癥是高血壓，約占71.4%，其中15.3%的患者為難治性高血壓，而且入院前高血壓知曉率為87.8%、治療率為83.7%、控制率為13.9%[2-3]。Agarwal等[4]一項多中心研究表明，2 535例維持性血液透析患者中，血壓>150/85 mmHg者占86%。美國第三次全國健康和營養(yǎng)檢查，針對15 600例CKD患者，發(fā)現(xiàn)高血壓是腎病進展和心血管疾病的危險因素[4]。這些資料均表明，CKD患者多伴有高血壓，對CKD患者進行血壓管理尤為重要，血壓控制水平將影響CKD患者的預(yù)后。為此，相關(guān)指南推薦CKD患者的血壓應(yīng)嚴格控制在靶目標之下。2012改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦全年齡段CKD患者控制血壓≤140/90 mmHg，并建議有蛋白尿患者控制血壓≤130/80 mmHg[5]，而2013年加拿大高血壓教育計劃(CHEP)推薦所有CKD患者降壓目標值為<140/90 mmHg[6]。2013歐洲高血壓學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會(ESH/ESC)則基于多元化的證據(jù)及結(jié)合專家的共識，推薦所有CKD患者控制血壓<140/90 mmHg，合并大量蛋白尿患者控制血壓<130/90 mmHg，而老年人血壓控制靶目標值為(140～150)/90 mmHg[7]。2014年美國JNC8發(fā)布的《2014成人高血壓管理指南》則基于隨機對照試驗的證據(jù)以及在此基礎(chǔ)上形成的專家共識，推薦<60歲的成人及全年齡段CKD患者血壓控制在140/90 mmHg以下，>60歲無CKD患者控制在150/90 mmHg以下[8]。然而，一項包括了3個臨床研究及2 272例非糖尿病CKD患者的薈萃分析，將血壓目標值定為<(125～130)/(75～80) mmHg，隨訪2～4年，研究結(jié)果顯示終點事件并未得到進一步改善。同時新近的REIN-2研究結(jié)果也顯示，即使尿蛋白陽性的CKD患者也未能從嚴格控制血壓中獲益[9]。為此，本文將圍繞腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、心血管事件發(fā)生率及病死率3個方面探索嚴格控制血壓對CKD患者預(yù)后的影響。

一、嚴格控制血壓對GFR的影響

高血壓是CKD 1～4期的危險因素，也是導(dǎo)致終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的第二大主要原因，但非惡性高血壓本身是否足以導(dǎo)致GFR下降尚不明確。Lazich等[10]發(fā)表于美國《內(nèi)科學(xué)年鑒》的一項腎臟病飲食改良研究，納入840例CKD患者，中位隨訪時間為6年。研究結(jié)果顯示，血壓最低靶目標值組(平均動脈壓92 mmHg，即血壓<125/78 mmHg)GFR下降速度減慢，并且對于較高的基線蛋白尿的人效果更顯著，較低血壓組前4個月的隨訪發(fā)現(xiàn)血壓最低靶目標值組顯著減少蛋白尿，但后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)GFR的下降與血壓之間的關(guān)聯(lián)性不強。一項AASK研究，納入1 094非裔美國人，其中ACR>0.22亞組(相當(dāng)于蛋白尿300 mg/24h)，應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)抑制劑控制血壓<130/80 mmHg，隨訪時間為8.8～12.2年，結(jié)果顯示該組降低了肌酐倍增的風(fēng)險[11]。挪威特羅姆瑟大學(xué)-挪威北極圈大學(xué)的Eriksen BO研究小組發(fā)表在《Kidney International》期刊，一項RENIS-T6研究共納入1 627例非糖尿病、腎病或心血管疾病的患者，中位隨訪時間為5.6年，經(jīng)多變量線性回歸分析顯示，普通中年人群高血壓與GFR下降無顯著統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[12]。但該研究未排除其他因素如環(huán)境和遺傳因素等導(dǎo)致高血壓患者進展為高血壓性腎病的危險因素。該研究結(jié)果還需進一步研究，以全面評估血壓對腎功能的影響。Verhave等[13]對212例從未治療的單純收縮期高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲患者脈壓與GFR呈負相關(guān)，調(diào)整年齡、性別、平均動脈壓及多種心血管病危險因素后結(jié)論依然符合。一項關(guān)于老年高血壓患者血壓晝夜波動與GFR下降的關(guān)系研究得出夜間收縮壓、收縮壓晨峰、24 h脈壓、夜間脈壓及夜間舒張壓下降率與eGFR呈負相關(guān)，夜間舒張壓、夜間收縮壓下降率、夜間脈壓下降率與eGFR呈正相關(guān)的結(jié)論[14]，而一項ESCAPE研究證實控制血壓能減緩CKD兒童GFR的下降[15]，一項HALT-PKD研究則證實嚴格控制血壓減緩多囊腎病患者的腎臟體積增大但不能改變GFR下降[16]，一項AASK研究則認為嚴格控制血壓不會改變多囊腎病患者 CKD 的進展。就目前研究而言，嚴格控制血壓對CKD患者預(yù)后的影響尚無定論。

二、血壓管理對CKD患者心血管事件發(fā)生率的影響

心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因，約占終末期腎病患者的50%[17]。高血壓是影響CKD患者心血管疾病發(fā)生發(fā)展最主要的因素之一，因此合理降壓極為重要。Moriya等[18]進行的一項觀察性研究納入101例血液透析患者，研究結(jié)果顯示每周平均血壓與左心室質(zhì)量指數(shù)呈明顯的正相關(guān)(r=0.387，P<0.001)，每周平均血壓與主動脈僵硬度(即肱踝脈波速)呈明顯的正相關(guān)(r=0.226，P<0.05)。2009年的2篇薈萃分析顯示，嚴格控制血壓盡管在病死率上沒有統(tǒng)計學(xué)上的差異，但能減少心血管事件的發(fā)生率[19]。英國一項前瞻性糖尿病研究(UKPDS)納入1 148例高血壓合并2型糖尿病患者，研究結(jié)果顯示強化降壓可顯著降低CKD患者包括死亡在內(nèi)的各種臨床事件的發(fā)生[20]，而2011年Ashish等在美國《Annals of Internal Medicine》上發(fā)表的一項薈萃分析，該研究共納入了3個臨床試驗，該臨床試驗從MEDLINE和Cochrane臨床試驗登記注冊中心檢索2001年7月至2011年1月的隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)獲得，包括腎臟病膳食改良試驗(the modification of diet in renal disease，MDRD)、非洲裔美國人的腎臟病及高血壓研究(African American study of kidney disease and hypertension，AASK)、降壓對非糖尿病患者腎臟保護作用研究(blood pressure control for renoprotection in patients with nondiabetes chronic kidney disease，REIN-2)，該實驗共納入受試者2 272人(分別為840，1 094，338)，研究結(jié)果表明與對照組(控制血壓<140/90 mmHg)相比，強化降壓組(血壓控制在125～130/75～80 mmHg以下)患者死亡發(fā)生風(fēng)險和心血管事件發(fā)生風(fēng)險并無明顯減少，并且血壓<120/70 mmHg時心血管事件特別是心肌梗死的發(fā)生率增高，較低質(zhì)量的證據(jù)表明強化降壓(血壓控制在125～130/75～80 mmHg以下)對蛋白尿在300～1 000 mg/d的患者有利，同時作者發(fā)現(xiàn)強化降壓組因需要使用更多的降壓藥物導(dǎo)致不良事件發(fā)生率增高[9]。雖然MDRD研究及AASK試驗表明強化降壓可能降低腎衰竭，但這一預(yù)測的可信區(qū)間過寬。該實驗也存在一定的局限性，如研究沒有包括糖尿病患者、試驗持續(xù)時間可能太短、無法檢測臨床上重要結(jié)果的差異如死亡和腎衰竭、認定不良事件報告不統(tǒng)一等。目前現(xiàn)有的證據(jù)尚不能證明成人CKD血壓低于130/80 mmHg比低于140/90 mmHg更有利。是否強化降壓(血壓控制在125/75～130/80 mmHg以下)對蛋白尿在300～1 000 mg/d的患者有利仍需進一步的研究。由以上數(shù)據(jù)分析可得，靶目標值應(yīng)個體化，根據(jù)患者的實際情況而定，強制降壓至靶目標值不僅對患者無利，過低的血壓甚至增加心血管事件的發(fā)生率。

三、血壓管理對CKD患者病死率的影響

一項美國非洲裔美國人的AASK，共納入1 094例受試者，隨訪時間為8.8～12.2年，發(fā)現(xiàn)僅24 h尿白蛋白肌酐比>0.22 mg/mg亞組，控制血壓<130/80 mmHg時能夠降低患者死亡的風(fēng)險[21]，而一項非糖尿病CKD患者血壓控制的REIN-2研究則表明即使尿蛋白定量>1 000 mg/24h的患者，也未能從嚴格控制血壓中獲益[22]。美國加州大學(xué)洛杉磯分校的學(xué)者對曾經(jīng)參加強化降壓隨機對照試驗研究(腎臟疾病飲食控制研究和非裔美國人腎臟病與高血壓研究)的受試者進行研究，將隨訪20年的結(jié)果進行匯集分析發(fā)現(xiàn)，將血壓目標值控制在低于當(dāng)前指南推薦的降壓目標值140/90 mmHg的安全性較高，可防止患者過早死亡。此外，在蛋白尿水平較高的CKD患者中，上述強化降壓還對腎衰竭具有保護作用。Kovesdy等[23]進行的一項回顧性研究，納入651 749例合并CKD的美國退伍軍人，中位隨訪5.8年，旨在評估血壓和CKD患者生存率的關(guān)系。該研究顯示收縮壓130～159 mmHg并且舒張壓70～89 mmHg時，CKD患者病死率最低，高于或者低于該范圍都將升高病死率，嚴格降壓至目標血壓值以下并不利于成年CKD患者。為此，來自美俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Weiss等[24]進行了一項回顧性研究，探究CKD患者血壓和病死率間是否為非線性關(guān)系，發(fā)表在JASN。該研究發(fā)現(xiàn)收縮壓和病死率的關(guān)系隨著年齡變化而變化。研究的所有年齡段中，收縮壓介于131～140 mmHg的病死率最小，65～70年齡段收縮壓和病死率的關(guān)系呈U型，所有年齡組舒張壓和病死率呈線性關(guān)系，舒張壓越低，病死率越高，而且不同eGFR不影響收縮壓和病死率的關(guān)系。目前研究結(jié)果看來，血壓對CKD患者病死率的影響非簡單的線性關(guān)系，年齡因素的影響不可忽視。

四、結(jié)束語

過去專家組發(fā)現(xiàn)未治療成年人收縮壓>140 mmHg的心血管事件風(fēng)險迅速升高，即將高血壓治療目標定為該值，但支持這一閾值的直接RCT證據(jù)極為有限。就目前研究結(jié)果來看，嚴格控制血壓(控制血壓<140/90 mmHg)對CKD患者GFR、心血管事件發(fā)生率的影響尚無定論，血壓控制水平與CKD患者病死率并非簡單的線性關(guān)系，則嚴格控制血壓對CKD患者預(yù)后的影響尚無定論。但目前的實驗仍存在一些待驗證的方面，如eGFR作為反映GFR的指標，其精確度及計算方法是否一致，蛋白尿與GFR減退間是否完全平行。CKD合并高血壓患者涉及廣泛的疾病和危險因素，不可根據(jù)單一的實驗結(jié)論制定治療方案，并且血壓目標值越低，需要的降壓藥物種類就越多，藥物間相互作用及不良反應(yīng)的風(fēng)險就越高。陳香美等[25]在《透析患者高血壓的治療策略：我們應(yīng)從何處開始？》文章中則提出，盡管基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不充分，但對于透析患者的高血壓特別是高?；颊邞?yīng)積極降壓治療。未來仍需大型PCT對CKD患者群中不同降壓閾值加以比較，為制定和更新復(fù)合性實踐指南指導(dǎo)CKD血壓管理。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.013

廣東省奧柏仕血液凈化院士工作站(廣東省科學(xué)技術(shù)廳，2013B090400004)；基層透析中心共建設(shè)及血透網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)指導(dǎo)平臺建設(shè)(廣東省科學(xué)技術(shù)廳，2013B021400002)

510000 廣州，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科

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2017-04-04

2017-09-26)