蘇軍 隋桂琴 李浩 田芳 仇方忻

·論著·

維持性血液透析患者血清β2微球蛋白與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系

蘇軍 隋桂琴 李浩 田芳 仇方忻

目的回顧性觀察維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者血清β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)水平及心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的變化，分析β2-MG與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，初步探討血清β2-MG水平對(duì)預(yù)測(cè)MHD患者左心室肥厚的作用。方法選擇2016年1月至2016年6月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析治療的患者147例。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出受試對(duì)象。入選出符合要求的71例MHD患者作為研究對(duì)象。根據(jù)左心室后壁厚度(left ventricular wall，LVPWT)和室間隔厚度(interventricular septum，IVST)同時(shí)≥12 mm作為診斷左心室肥厚的標(biāo)準(zhǔn)，將受試對(duì)象分為左心室肥厚組和非左心室肥厚組。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(ELISA法)檢測(cè)血清β2-MG水平；采用飛利浦iu22超聲診斷儀評(píng)定心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能。結(jié)果①M(fèi)HD患者左心室肥厚組血清β2-MG水平、C-反應(yīng)蛋白水平均顯著高于非左心室肥厚組(P<0.05)。②MHD患者左心室肥厚組的左房?jī)?nèi)徑、左室內(nèi)徑、室間隔厚度和左心室后壁厚度均升高，而左心室射血分?jǐn)?shù)下降(P<0.05)。③相關(guān)性分析顯示：血清β2-MG水平與左室內(nèi)徑(r=0.36，P<0.01)、左心室后壁厚度(r=0.30，P<0.05)呈正相關(guān)，與血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.30，P<0.05)。多元線性回歸分析顯示，左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度和血紅蛋白是β2-MG的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05)。結(jié)論MHD患者血清β2-MG水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)，它可能在MHD患者心血管事件的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。本研究提示血清β2-MG水平可能有助于預(yù)測(cè)MHD患者左心室肥厚的嚴(yán)重程度。

維持性血液透析；β2-微球蛋白；心血管疾病；左心室功能

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是終末期腎病的一種有效的腎臟替代治療方法。隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，維持性血液透析患者生存期逐漸延長(zhǎng)[1]。然而，MHD患者心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)的發(fā)生率仍然居高不下，其發(fā)病率更為同年齡普通人群的20～30倍[2]。截止目前，CVD仍然是導(dǎo)致MHD患者死亡的主要原因，其中左心室結(jié)構(gòu)和功能的改變是慢性腎臟病患者心臟損害最突出的特征之一，是最重要的心血管相關(guān)死亡預(yù)測(cè)因子[3]。血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)是人類組織相容性抗原短鏈上的低分子蛋白，由于β2-MG極易透過腎小球?yàn)V過膜，且濾過的β2-MG有99.9%被腎小管以胞飲的方式重吸收而降解，只有在病理狀態(tài)下，血清β2-MG水平才會(huì)升高。MHD患者血清β2-MG水平明顯升高[4]。眾所周知，β2-MG屬于大分子多肽，它具有一定的毒性，可以使MHD患者出現(xiàn)透析相關(guān)性淀粉樣變性，導(dǎo)致MHD患者死亡[5]。近年來研究已證實(shí)，血清β2-MG是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本研究通過回顧性觀察MHD患者血清β2-MG水平和心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的變化，并分析其與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，初步探討血清β2-MG水平對(duì)預(yù)測(cè)MHD患者左心室肥厚的作用。

資料與方法

一、研究對(duì)象與分組

選擇2016年1月至2016年6月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析治療的患者147例。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出受試對(duì)象。入選出符合要求的71例MHD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)HD時(shí)間超過6個(gè)月；②年齡在18～75歲，性別不限；③生命體征平穩(wěn)，血壓控制在120～179/65～109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④所有受試對(duì)象均使用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺行MHD治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心血管事件者；②近1個(gè)月發(fā)生過感染或傳染性疾?。虎酆喜盒阅[瘤、結(jié)締組織疾病、妊娠患者；④腎移植或近6個(gè)月接受免疫抑制劑治療。所有入選患者病情穩(wěn)定，規(guī)律血液透析治療6個(gè)月以上，平均透析齡(31.0±15.8)個(gè)月，全部使用freseniusmedical care 4008s血液透析機(jī)，聚砜膜透析器Fx60(面積1.4 m2，一次性使用)及碳酸氫鹽透析液，透析液流量為500 ml/min，血流量250～260 ml/min，低分子肝素抗凝(50～80 U/Kg)，每周透析3次，4 h/次，入選患者的尿素清除指數(shù)(Kt/V)值均達(dá)到1.2或以上[7]。依據(jù)K/DOQI指南推薦的糾正腎性貧血達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)(110～120 g/L)，入選患者均每周給予皮下注射100～120 U/kg的重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)治療[8]。

本研究所遵循的程序符合倫理學(xué)要求，并經(jīng)青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參試者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.一般資料的收集 記錄MHD患者性別、年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓(采血同周3次上機(jī)行血液透析治療1 h[9]收縮壓、舒張壓的平均值)、血常規(guī)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫。

2.血清標(biāo)本的采集和保存 所有受試對(duì)象均為(每周一、三、五行血液透析患者于周一；每周二、四、六行血液透析患者于周二)血液透析前采集清晨空腹靜脈血2 ml，經(jīng)EDTA抗凝，離心10 min(4 000 r/min)，分離血清，置-80 ℃冰箱保存待測(cè)。

3.β2-MG及臨床生化指標(biāo)的檢測(cè) β2-MG、血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鈣、血磷、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等臨床指標(biāo)均在青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定。

4.心臟超聲測(cè)定 采用飛利浦iu22超聲診斷儀測(cè)定心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)，由我院超聲科固定專人操作。觀察指標(biāo)：左室內(nèi)徑(left ventricular diameter，LVD)、左房?jī)?nèi)徑(left atrial，LA)、左室后壁厚度(left ventricular wall，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septum，IVST)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。以LVPWT、IVST同時(shí)>12 mm作為左心室肥厚的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5.心血管事件定義[10]①心電圖、心肌酶譜、冠脈造影、支架術(shù)或冠脈搭橋術(shù)后所證實(shí)的心絞痛及心肌梗死；②根據(jù)臨床表現(xiàn)、肺部體征、胸部X線片或心臟彩超多普勒超聲(LVEF<35%)所證實(shí)的充血性心衰(chronic heart failure，CHF)；③臨床或腦CT改變所證實(shí)的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、腦梗死或腦出血；④頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)有斑塊形成；⑤有肢端疼痛壞疽、間歇性跛行或四肢動(dòng)脈多普勒超聲所確定的周圍血管病變。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本定量資料比較采用t檢驗(yàn)；2組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。分析β2-MG與各定量變量關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，采用多元線性回歸分析β2-MG與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、受試對(duì)象的一般臨床資料和β2-MG水平

入選71例MHD患者，男38例，平均年齡(58.0±10.9)歲，女33例，平均年齡(56.7±11.6)歲。入選的71例MHD患者平均年齡(57.5±11.2)歲。原發(fā)?。郝阅I小球腎炎28例，慢性間質(zhì)性腎炎6例，高血壓腎損害12例，多囊腎病2例，痛風(fēng)性腎病3例，糖尿病腎病10例，病因不詳10例。MHD患者左心室肥厚組與非左心室肥厚組在性別、年齡、透析齡構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MHD患者左心室肥厚組收縮壓、舒張壓與非左心室肥厚組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MHD患者左心室肥厚組血清β2-MG、C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于非左心室肥厚組(P<0.05)。(表1)

二、2組心臟超聲各指標(biāo)的比較

與非左心室肥厚組比較，MHD患者左心室肥厚組的LA、LVD、IVST和LVPWT均升高，而LVEF下降(P<0.05)。(表1)

三、相關(guān)性分析

血清β2-MG水平與LVD(r=0.36，P<0.01)、LVPWT(r=0.30，P<0.05)呈正相關(guān)，與血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.30，P<0.05)。以β2-MG作為應(yīng)變量，以LVD、LVPWT和血紅蛋白為自變量行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，LVD、LVPWT和血紅蛋白是β2-MG的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05)，回歸方程：Y=8.490+0.121×左室內(nèi)徑+0.301×左室后壁厚度-0.051×血紅蛋白。(表2)

表1 受試對(duì)象的一般臨床資料比較

注：與非左心室肥厚組比較，aP<0.01,bP<0.05

表2 MHD患者血β2-MG的多元線性逐步回歸分析結(jié)果

討 論

MHD患者CVD的發(fā)生率極高。左心室結(jié)構(gòu)和功能的改變是MHD患者心臟損害最突出的特征之一，其中左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是最常見的心肌病變，發(fā)生率約占CVD的40%～60%，它可作為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者最重要的心血管相關(guān)死亡預(yù)測(cè)因子之一[3]。研究表明，LVH在輕微腎功能損害的患者中就已很明顯[11]。腎小球?yàn)V過率在50～70 ml/min的慢性腎臟病患者LVH的發(fā)生率大約是30%，其發(fā)生率隨腎功能損害的程度而增加[12]。London等[13]對(duì)MHD患者隨訪54個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，LVH每減少10%，患者的心血管相關(guān)死亡減少28%，全因病死率下降22%，提示LVH與MHD患者的心血管事件及病死率密切相關(guān)。

CVD是終末期腎病患者死亡的主要原因。與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等相比，非傳統(tǒng)因素如氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良等在CVD發(fā)病中同樣起著重要的作用[14]。血清β2-MG、超敏C-反應(yīng)蛋白等生物學(xué)指標(biāo)是目前公認(rèn)的參與CKD患者CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，C-反應(yīng)蛋白水平升高，血管內(nèi)皮功能紊亂，血栓和粥樣斑塊形成，改變心臟結(jié)構(gòu)和功能，促使左心室重塑的發(fā)生、發(fā)展[15]。我們的研究結(jié)果顯示，MHD患者左心室肥厚組血清β2-MG水平、C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于非左心室肥厚組。MHD患者普遍存在微炎性反應(yīng)，左心室肥厚組血清β2-MG水平明顯升高，可能通過參與慢性炎癥的進(jìn)展，從而與CVD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[16]。

尿毒癥患者心臟功能損害主要表現(xiàn)為心肌肥厚、擴(kuò)張及心臟收縮、舒張功能障礙[17]。近幾年來，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清β2-MG水平與尿毒癥患者心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，MHD患者左心室肥厚組的左房?jī)?nèi)徑、左室內(nèi)徑、室間隔厚度和左心室后壁厚度均升高，左心室射血分?jǐn)?shù)下降；血清β2-MG水平與左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度呈正相關(guān)；左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度是血清β2-MG的獨(dú)立相關(guān)因素。這說明MHD患者持續(xù)升高的血清β2-MG水平與左心室肥厚有關(guān)，且與左心室收縮功能密切相關(guān)。

腎性貧血是MHD患者在臨床上常見的并發(fā)癥，其主要原因是促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)分泌不足[19]，而貧血可致交感神經(jīng)興奮，增加心率和心輸出量，從而增加動(dòng)脈容量和左心室壁張力。這些改變?nèi)舫掷m(xù)未糾正則可引起LVH[20]。本研究結(jié)果顯示，血清β2-MG水平與血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，血紅蛋白是血清β2-MG的獨(dú)立相關(guān)因素。本研究結(jié)果說明血清β2-MG參與了腎性貧血所致LVH的病理生理過程，提示血清β2-MG水平與左心室結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。

總而言之，MHD患者血清β2-MG水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)，它可能在MHD患者心血管事件的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。本研究結(jié)果提示血清β2-MG水平可能有助于預(yù)測(cè)MHD患者左心室肥厚的嚴(yán)重程度，需要我們進(jìn)一步研究論證。

[1] 仇方忻, 史新正, 李浩, 等. 維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者骨代謝及骨密度變化[J]. 中國血液凈化, 2016, 15(7): 332-335.

[2] 文楊, 夏運(yùn)風(fēng), 甘華. 維持性血液透析患者血管鈣化防治[J]. 中國血液凈化, 2016, 15(5): 263-265.

[3] Taddei S, Nami R, Bruno RM, et al. Hypertension, left ventricular hypertrophy and chronic kidney disease[J]. Heart Fail Rev, 2011, 16(6): 615-620.

[4] 王曉光, 陳宏, 鄭劍琴, 等. 維持性血液透析患者透析相關(guān)性淀粉樣變的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 臨床腎臟病雜志, 2015, 15(5): 264-267.

[5] 朱麗娟, 柯劍婷, 李宓, 等. 不同血液凈化模式對(duì)慢性腎衰竭患者成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23清除的相關(guān)研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2014, 15(6): 514-517.

[6] 秦永芳, 袁海, 徐廷偉. 慢性腎臟病非血液透析患者血β2微球蛋白水平與心血管疾病發(fā)生的關(guān)系[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2013, 30(5): 325-326.

[7] Formica M, Bosticardo G. Dialysis adequacy and Kt/V[J]. Ital Nefrol, 2011, 28(2): 152-156.

[8] 宋蕾, 仇方忻, 蘇軍, 等. 維持性血液透析患者血清氨基末端腦鈉肽水平的測(cè)定與分析[J]. 國際泌尿系統(tǒng)雜志, 2015, 35(6): 881-884.

[9] 劉瑩, 程李濤, 唐子勇, 等. 血液透析患者家庭自測(cè)血壓與透析日血壓的相關(guān)性研究[J]. 中國血液凈化, 2014, 13(12): 819-823.

[10] Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease a statement from the American Heart Association Councils on kidney in cardiovascular disease, high blood pressure research, clinical cardiology, and epidemiology and prevention[J]. Circulation, 2003, 108(17): 2154-2169．

[11] 朱辟疆, 周遜, 趙華, 等. 慢性腎衰竭左心室肥厚相關(guān)因素分析[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2011, 28(4): 274-276.

[12] 田莉, 李紹梅, 閆喆, 等. 慢性腎臟病患者血清胎盤生長(zhǎng)因子水平及其與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系[J]. 中華腎臟病雜志, 2015, 31(7): 491-496.

[13] London GM, Pannier B, Guerin AP, et al. Alterations of left ventricular hypertrophy in and survival of patients receiving hemodialysis: follow-up of an interventional study[J]. J Am Soc Nephrol, 2001, 12(12): 2759-2767.

[14] Rambod M, Heine GH, Seiler S, et al. Association of vascular endothelial factors with cardiovascular outcome and mortality in chronic kidney disease patients: a 4-year cohortstudy[J]. Atherosclerosis, 2014, 236(2): 360-365.

[15] 鄔碧波, 張黎明, 梅長(zhǎng)林, 等. 慢性腎臟病患者ɑ1酸性糖蛋白與微炎性反應(yīng)及心血管疾病的關(guān)系[J]．中華腎臟病雜志, 2009, 25(10): 795-797.

[17] 何正宏, 陳西北, 白云凱, 等. 終末期腎臟病維持性血液透析患者微炎癥與貧血、營養(yǎng)不良及左心室功能的關(guān)系. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2008, 9(12): 1072-1075.

[18] Liabeuf S, Lenglet A, Desjardins L, et al. Plasma beta-2 microglobulin is associated with cardiovascular disease in uremic patients[J]. Kidney Int, 2012, 82(12): 1297-1303.

[19] Foundation NK. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification[J]. Am J Kidney Dis, 2002, 39(2 Suppl 1): 261-266.

[20] 王成軍, 鮑曉榮. 早期慢性腎臟病患者胰島素抵抗與左心室肥厚的關(guān)系[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2009, 48(12): 999-1003.

Relationshipbetweenserumlevelsofβ2-microglobulinandleftventricularstructureandfunctioninmaintenancehemodialysispatients

SUJun,SUIGui-qin,LIHao,TIANFang,QIUFang-xin.

DepartmentofNephrology,QingDaoChengYangPeople’sHospital,Qingdao266109,China

QIUFang-xin,E-mail:qiufangxin@126.com

ObjectiveTo explore the role of serum β2-microglobulin (β2-MG) levels in predicting left ventricular hypertrophy (LVH) in maintenance hemodialysis (MHD) patients by retrospectively investigating the serum levels of β2-MG and changes in cardiac structure and function, and analyze the relationship between β2-MG with left ventricular structure and function.MethodsTotally 147 MHD patients in Blood Purification Center of Qingdao Chengyang People's Hospital from January 2016 to June 2016 were selected. According to the inclusion and exclusion, 71 MHD patients were enrolled in this study. LVH was diagnosed when both left ventricular wall thickness (LVPWT) and interventricular septum thickness (IVST) were ≥12 mm. The subjects were divided into LVH group and non-LVH group. Serum β2-MG levels were measured by ELISA. Cardiac structure and function were assessed by two-dimensional echocardiography.ResultsThe serum levels of β2-MG and C reactive protein in MHD patients with LVH were significantly higher than in those without LVH (P<0.05). The left ventricular diameter (LVD), left atrial diameter (LAD), IVST and LVPWT were significantly higher, and the left ventricular ejection fraction (LVEF) was significantly lower in MHD patients with LVH (P<0.05). β2-MG levels were positively correlated with LVD and LVPWT (P<0.05), but negatively with hemoglobin (P<0.05). Multiple regression results showed that LVD, LVPWT and hemoglobin were associated with β2-MG levels independently (P<0.05).ConclusionsElevated levels of β2-MG in MHD patients had a relationship with cardiac structure and function, which may play a key role in the occurrence of cardiovascular events. This study suggests that serum β2-MG levels may be helpful in predicting the severity of LVH in MHD patients.

Maintenance hemodialysis; β2-microglobulin; Cardiovascular diseases; Left ventricular function

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.008

青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院科研基金資助項(xiàng)目

266109 青島，山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(蘇軍，李浩，田芳，仇方忻)；山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院門診部(隋桂琴)

仇方忻，E-mail：qiufangxin@126.com

2016-12-26

2017-07-14)