何靖霓，李園園，蘇曉麗，胡成平，潘頻華

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

·論著·

肺皮疽奴卡菌重癥肺炎1例并25例病例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何靖霓，李園園，蘇曉麗，胡成平，潘頻華

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

奴卡菌是革蘭染色陽性、弱抗酸性、需氧絲狀放線菌，主要感染免疫功能低下者。本文通過總結(jié)某院成功救治的1例皮疽奴卡菌所致重癥肺炎患者的診治經(jīng)過，并結(jié)合2006年1月—2016年7月國(guó)內(nèi)外具有完整資料的25例奴卡菌合并重癥肺炎的病案報(bào)道進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床工作者對(duì)肺奴卡菌所致重癥肺炎臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、病原學(xué)特征以及診療方案的認(rèn)識(shí)。

奴卡菌； 重癥肺炎； 肺奴卡菌?。?皮疽奴卡菌

[Chin J Infect Control，2017，16(2)：146-150,155]

肺奴卡菌病是由奴卡菌侵犯肺部引起的亞急性、慢性局限性或播散性化膿性或肉芽腫性疾病[1]。奴卡菌廣泛分布于土壤等自然環(huán)境中，易感染免疫功能低下的患者，慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化和支氣管擴(kuò)張等在內(nèi)的結(jié)構(gòu)性肺疾病是肺奴卡菌感染的危險(xiǎn)因素[2-3]。奴卡菌經(jīng)鼻吸入后引起的肺部感染癥狀多變，嚴(yán)重程度不一，肺奴卡菌病所致重癥肺炎在臨床上較罕見。由于肺奴卡菌病臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病率低而不被臨床醫(yī)生所熟悉，容易出現(xiàn)診斷不清、診斷延誤或療效不好等情況，嚴(yán)重影響重癥肺炎患者的預(yù)后。本文報(bào)告我院成功救治的1 例皮疽奴卡菌所致重癥肺炎患者的診治經(jīng)過及隨訪8個(gè)月的結(jié)果，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)綜述肺奴卡菌所致重癥肺炎的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、病原學(xué)及診治進(jìn)展，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 病歷資料

1.1 入院情況 患者，男性，40歲，工人，既往體健。因“咳嗽咳痰發(fā)熱1月余，加重并呼吸困難3 d”于 2015 年 11 月 13 日入住我院呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)?；颊哂?2015 年 9 月 26 日受涼后出現(xiàn)畏寒、咳嗽、咳痰，咳灰白色黏痰及少量黃膿痰，無咯血。自覺有低熱，體溫不詳，伴厭食、消瘦，否認(rèn)盜汗。個(gè)人原因未予治療，上述癥狀逐漸加重，10 月 28 日我院門診肺部CT示，雙肺彌漫性滲出病灶，部分實(shí)變，可見結(jié)節(jié)病灶(見圖1-a)，收住呼吸ICU。入院情況：咳嗽、咳痰頻繁，痰液為黃白色黏痰，持續(xù)高熱(最高體溫 40.1 ℃)，精神、食欲差。體格檢查：雙肺呼吸音粗，雙下肺少量吸氣末細(xì)濕啰音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)20×109/L,中性粒細(xì)胞(N)77.8%；肝功能：血清清蛋白(ALB)25.2g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 61.6 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST) 83.4 U/L；血沉 99 mm/h；降鈣素原(PCT) 3.72 ng/mL；PPD(-)；結(jié)核抗體IgG(+)；1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))+半乳甘露聚糖檢測(cè)(GM試驗(yàn))(-)；心肌酶：乳酸脫氫酶(LDH) 506.0 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB )138.9 μg/L；血?dú)夥治鍪緋H 7.48，二氧化碳分壓(PCO2)32 mmHg，氧分壓(PO2)62 mmHg，血乳酸(Lac)1.6 mmol/L，氧飽和度(SO2) 93%，吸入氧濃度(FiO2%) 60%，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(A-aDO2)326 mmHg，剩余堿(BE) 0.8 mmol/L。入院診斷考慮：(1)重癥肺炎(細(xì)菌可能性大，合并真菌？結(jié)核？)，呼吸衰竭(I型)；(2) 膿毒癥，感染性休克，膿毒癥心肌??？(3) 肝功能不全查因(酒精性肝炎？病毒性肝炎？膿毒癥肝損？)； (4)低蛋白血癥；(5)貧血。

1.2 診療經(jīng)過 入院后予以萬古霉素 1 g， q12h，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦 1g， q12h，廣覆蓋抗感染，同時(shí)降溫、擴(kuò)容、護(hù)肝、護(hù)胃、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療?；颊呷蚤g斷高熱，體溫波動(dòng)在38.4～40.1℃。床旁支氣管鏡：雙側(cè)1-4級(jí)支氣管黏膜II度充血腫脹、表面光滑，觸之易出血，左上葉、右中葉、右下葉分支管腔局部外壓狹窄，較多黃白帶血性分泌物潴留。11月13日夜間患者血SO2降至70%～80%，血?dú)夥治鎏崾綢型呼吸衰竭，行床旁支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)鼻氣管插管接有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣(SPONT模式，氧濃度 80%，PEEP 5 mmH2O)。11月14日復(fù)查肺部CT示雙肺實(shí)變較前加重，部分空洞形成(圖1-b)。復(fù)查血象及降鈣素原均較前增高，PCT 12.02 ng/mL，考慮混合細(xì)菌感染合并真菌感染可能，加用卡泊芬凈抗真菌感染。11月18日，因患者胃液潛血試驗(yàn)(OB)陽性，提示上消化道出血，予以禁飲禁食，并停用頭孢哌酮/舒巴坦，結(jié)合患者支氣管分泌物培養(yǎng)結(jié)果示偶見G-桿菌，改用左氧氟沙星兼顧革蘭陰性(G-)菌、厭氧菌及革蘭陽性(G+)菌抗感染治療。11月21日支氣管分泌物病原學(xué)結(jié)果為皮疽奴卡菌。真菌培養(yǎng)：7 d無真菌生長(zhǎng)。多次血培養(yǎng)示無真菌及細(xì)菌生長(zhǎng)。診斷考慮以皮疽奴卡菌為主的混合菌感染，結(jié)合醫(yī)院感染控制中心會(huì)診意見和前期抗菌藥物治療情況，停萬古霉素，改為對(duì)奴卡菌敏感的復(fù)方磺胺甲口惡唑[磺胺甲口惡唑/甲氧芐啶(SMZ/TMP) 400/80]口服,0.96 g, q6h,經(jīng)驗(yàn)性治療，同時(shí)繼續(xù)使用左氧氟沙星 0.6 g, qd，覆蓋G-桿菌。11月24日，患者體溫恢復(fù)正常，神志清楚，精神食欲明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查血?dú)馐劲裥秃羲ポ^前改善。復(fù)查支氣管鏡，鏡下情況較前好轉(zhuǎn)，黃白分泌物減少。11月26日成功脫機(jī)拔管，予面罩給氧，氧流量5 L/min。同時(shí)復(fù)查肺部CT示雙肺多發(fā)片狀密度增高影較前減少，提示雙肺感染灶較前稍吸收好轉(zhuǎn)(1-c)。血?dú)夥治鍪緋H 7.50，PCO238 mmHg，PO2106 mmHg，SO299%，BE 6.0 mmol/L，F(xiàn)iO281%。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、PCT均較前改善?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，要求出院，于 11月27日轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

1.3 復(fù)查及隨訪 出院后繼續(xù)服用復(fù)方磺胺甲口惡唑(0.96 g， q6h)6月，精神狀態(tài)、體力基本恢復(fù)至發(fā)病前狀態(tài)。定期到門診隨訪，訴間斷咳嗽，少量白痰。2015年 12 月 3 日—2016 年 7 月 8 日多次復(fù)查肺部CT示雙肺多發(fā)斑片狀、實(shí)變影較前減少(圖1-d、e、f)，病情未復(fù)發(fā)。

a：2015年10月28日(雙肺彌漫性滲出病灶，部分實(shí)變，可見結(jié)節(jié)病灶)；b：2015年11月14日(雙肺實(shí)變較前加重，伴少量空洞形成)；c：2015年11月25日(雙肺實(shí)變較前有所吸收，空洞增加)；d：2015年12月3日(雙肺實(shí)變較前有所吸收，空洞減少)；e：2015年12月17日( 雙肺病變較前顯著吸收)；f：2015年7月8日(雙肺病變絕大部分吸收，僅殘留少量斑片、纖維條索影，胸膜下見牽拉性肺大泡)

圖1 皮疽奴卡菌所致重癥肺炎患者不同日期的肺部CT結(jié)果

Figure 1 Pulmonary CT images of patients with severe pneumonia caused byNocardiafarcinicaat different dates

2 討論

2.1 生物學(xué)特點(diǎn) 奴卡菌是革蘭染色陽性、弱抗酸性、需氧絲狀放線菌，寄生于土壤等自然環(huán)境中，經(jīng)鼻吸入后感染癥狀多變，以肺奴卡菌病最常見，占60%～80%，嚴(yán)重程度不一。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)記載多為個(gè)案報(bào)道，肺奴卡菌病引起重癥肺炎在臨床上較少見[1, 4]。研究報(bào)道，奴卡菌主要感染免疫功能低下者，包括惡性腫瘤、移植術(shù)后、人類免疫缺陷病毒感染及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的人群[5]。COPD、肺囊性纖維化和支氣管擴(kuò)張等結(jié)構(gòu)性肺疾病是肺部奴卡菌感染的危險(xiǎn)因素[2-3, 6]。檢索2006年至2016年7月并重癥肺炎的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以“肺奴卡菌病+重癥肺炎”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫，以 “Nocardia and severe pneumonia”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、MEDLINE數(shù)據(jù)庫，并剔除非相關(guān)文獻(xiàn)、臨床資料不全及可能重復(fù)者，共檢索到肺奴卡菌病合并重癥肺炎患者25例[5，7-29]。結(jié)合以上我院RICU成功救治的該例患者情況，總結(jié)分析26例肺奴卡菌病合并重癥肺炎患者，平均年齡60歲，發(fā)病前免疫功能低下者(包括合并免疫缺陷病，曾使用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，消瘦，低蛋白血癥等)占73%，合并慢性呼吸系統(tǒng)疾患者占61.5%，提示重癥肺奴卡菌病感染好發(fā)于中老年患者，各種原因引起的免疫功能低下及慢性結(jié)構(gòu)性肺疾患均為其高危因素。但我院報(bào)道的該例患者，既往身體健康，無免疫功能低下情況及肺部疾患病史，出現(xiàn)肺奴卡菌重癥感染在臨床上實(shí)屬罕見。

2.2 臨床表現(xiàn) 26例肺奴卡菌病重癥肺炎患者主要臨床癥狀依次為呼吸困難(26例，100.0%)，咳嗽(24例，92.3%)，咳痰(18例，69.2%)，發(fā)熱(高熱、中熱各9例，69.2%), 胸痛(8例，30.8%)，乏力、食欲差(6例，23.1%)，體重減輕(2例，7.7%)，其中88.5%的患者表現(xiàn)為I型呼吸衰竭，65.3%的患者經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧后，呼吸困難癥狀可緩解，部分患者需經(jīng)機(jī)械通氣糾正低氧血癥或高碳酸血癥。發(fā)熱以中高熱為主。奴卡菌感染的病理改變以化膿性炎癥為主，可形成許多大小不一的膿腫，原發(fā)病灶位于肺時(shí)，也可見孤立的肺膿腫、急性化膿性肺炎或散在的粟粒樣浸潤(rùn)，慢性病灶可見進(jìn)行性纖維化樣改變，有時(shí)合并肉芽腫樣改變[30]，因此，肺奴卡菌病影像學(xué)表現(xiàn)常見多肺葉浸潤(rùn)，多形性改變，最常見不規(guī)則結(jié)節(jié)樣改變或空腔形成，偶見散在小結(jié)節(jié)、包塊及間質(zhì)改變[31-32]。本研究中發(fā)現(xiàn)，病灶位于左肺19例，右肺21例，其中雙肺均有累及的14例(53.8%)，左、右肺比例1∶1.1；主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影13例,腫塊影10例(囊性或?qū)嵸|(zhì)性)，空腔、空洞樣改變10例，合并胸腔積液6例，支氣管擴(kuò)張5例，彌漫性浸潤(rùn)影5例，間質(zhì)纖維化改變4例，滲出、斑片樣陰影改變各1例。

2.3 診斷 需根據(jù)標(biāo)本培養(yǎng)和鑒定發(fā)現(xiàn)奴卡菌而確診[33]。病原學(xué)檢查標(biāo)本可以是痰、膿液、支氣管肺泡灌洗液、胸腔積液及肺穿刺組織。奴卡菌涂片可見革蘭染色陽性的細(xì)菌呈纖細(xì)分支狀，抗酸染色采用鹽酸脫色法呈陰性,采用硫酸脫色法則為陽性[34]。目前已有85余種奴卡菌被發(fā)現(xiàn)，引起感染的常見菌種在各個(gè)國(guó)家并不相同，美國(guó)最常見的為星型奴卡菌，其次為巴西奴卡菌及皮疽奴卡菌[35];加拿大最常見的為星型奴卡菌，其次為蓋爾森基興奴卡氏菌、皮疽奴卡菌、膿性奴卡菌及肉色奴卡菌[36]。臺(tái)灣地區(qū)最常見的為巴西奴卡菌，其次為蓋爾森基興奴卡菌及皮疽奴卡菌[37]。而我國(guó)內(nèi)地報(bào)道以星型奴卡菌及巴西奴卡菌最常見[38]。26例患者中12例患者通過痰培養(yǎng)診斷肺奴卡菌病，提示痰培養(yǎng)陽性率最高，達(dá)46.2%，其次以細(xì)菌涂片革蘭+抗酸染色陽性率(42.3%)及支氣管灌洗液培養(yǎng)陽性率(34.6%)次之。然而26例重癥肺炎的患者中分型明確的僅65.4%(17例)，以星型奴卡菌最常見(8例)，巴西奴卡菌次之(2例)，蓋爾森基興奴卡菌、皮疽奴卡菌、豚鼠耳炎奴卡菌、Transvalenis奴卡菌、Concava奴卡菌、Thailandica奴卡菌、Wallacei奴卡菌各1例。26例病例中，11例為國(guó)外報(bào)道病例，其中分型明確的8例(72.7%)，而我國(guó)報(bào)道的病例15例患者中僅9例分型明確(60.0%)，可見奴卡菌的分型有一定難度。國(guó)內(nèi)對(duì)奴卡菌種屬的檢測(cè)水平與國(guó)外相比仍存在一定差距，分析其原因考慮：(1)標(biāo)本的培養(yǎng)：奴卡菌培養(yǎng)至形成肉眼可見的菌落需2～7 d，有些菌屬甚至需培養(yǎng)至數(shù)周[4]，對(duì)于存在混合感染的患者，部分菌落的生長(zhǎng)很容易掩蓋奴卡菌；(2)檢查手段的差異：通過PCR技術(shù)檢測(cè)16S rDNA基因序列是篩查奴卡菌更快、更準(zhǔn)確的方式[4]，查閱國(guó)內(nèi)外病案發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)已廣泛用于美國(guó)、日本等國(guó)家，我國(guó)尚未有采用基因檢測(cè)手段診斷奴卡菌感染的病案報(bào)道。肺奴卡菌病缺乏特異的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，臨床上容易漏診、誤診，需與肺真菌感染、普通細(xì)菌感染、肺結(jié)核、肺寄生蟲病及肺部腫瘤等肺部疾患鑒別[5]。本研究中，19例(占73.1%)重癥奴卡菌肺炎患者在初診時(shí)被誤診，其中最常誤診為重癥細(xì)菌性肺炎(11例，42.3%)，其次為重癥真菌性肺炎(4例，15.4%)、COPD急性加重期(4例，15.4%)及肺結(jié)核活動(dòng)期(3例，11.5%)。肺奴卡菌病合并重癥肺炎仍未引起足夠重視，因此在臨床上常誤診、漏診，以致延誤診治。臨床醫(yī)生在面對(duì)重癥肺炎患者時(shí)，若使用廣譜抗菌藥物治療效果不佳，懷疑同時(shí)合并非典型病原體、結(jié)核或真菌感染時(shí)，應(yīng)警惕奴卡菌感染的可能。

2.4 治療 (1)一線用藥：19世紀(jì)40年代至2016年7月，磺胺類藥物長(zhǎng)期作為奴卡菌病治療的一線用藥，隨著抗菌藥物的發(fā)展，阿米卡星、頭孢曲松、亞胺培南、利奈唑胺等抗菌藥物也被推薦用于奴卡菌病的治療[39]。本組26例患者，使用磺胺類藥物的23例，其中有21例患者取得較好的療效。(2)藥敏情況：國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，奴卡菌種屬多樣化及地域差異是導(dǎo)致藥敏多變的主要原因，在多個(gè)國(guó)家也均出現(xiàn)奴卡菌屬對(duì)磺胺類耐藥的報(bào)道，耐藥率為24%～61%[35-38]。26例肺奴卡菌病合并重癥肺炎患者中，4例死亡病例中有2例為單獨(dú)應(yīng)用復(fù)方磺胺甲口惡唑的患者，由此可見，除重癥肺炎引起膿毒癥、低氧血癥以及全身多器官功能障礙等導(dǎo)致病情過重的因素，單獨(dú)應(yīng)用磺胺類藥物導(dǎo)致病原菌耐藥也可能是重癥奴卡菌肺炎療效欠佳的原因之一。(3)療程：肺奴卡菌病患者，即使免疫功能正常，仍需抗菌治療6～12個(gè)月，而免疫缺陷患者或伴有中樞系統(tǒng)功能障礙患者，治療療程需延長(zhǎng)以減少復(fù)發(fā)可能，療程至少12個(gè)月[5]。

2.5 本例病例特點(diǎn) 我院該例患者是近10年國(guó)內(nèi)外病案報(bào)道中，唯一一例因皮疽奴卡菌感染引起重癥肺炎患者。皮疽奴卡菌對(duì)多種抗生素均存在一定程度的耐藥，并且皮疽奴卡菌的耐藥性存在明顯地域差異。西班牙、加拿大報(bào)道的皮疽奴卡菌對(duì)磺胺類耐藥率分別為16.1%、42%[36, 40]，然而臺(tái)灣報(bào)道的11例皮疽奴卡菌患者中僅1例對(duì)TMP-SMZ耐藥(9%)[37]，此結(jié)果與伊朗(中東地區(qū))報(bào)道的結(jié)果接近(皮疽奴卡菌耐藥率為8%)[41]。由此可見，盡管國(guó)內(nèi)外均存在皮疽奴卡菌對(duì)磺胺類藥物的耐藥情況，但耐藥率存在明顯地域差異，在亞洲地區(qū)(臺(tái)灣、中東地區(qū))皮疽奴卡菌對(duì)磺胺類藥物的敏感性仍較高。我院該例患者病原學(xué)明確診斷為皮疽奴卡菌感染后，結(jié)合患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況，選擇藥效好、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)的復(fù)方磺胺甲口惡唑聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣改善低氧血癥，同時(shí)行氣道護(hù)理，清理痰栓，強(qiáng)有力的營(yíng)養(yǎng)支持以及維持水電解質(zhì)等對(duì)癥支持治療，患者感染癥狀得到控制，拔管改鼻導(dǎo)管吸氧，病情好轉(zhuǎn)出院，改復(fù)方磺胺甲口惡唑單藥口服而后追蹤該患者8月余，患者于出院6月后停藥，停藥至2016年7月疾病未反復(fù)。

2.6 死亡原因 本組病例中84.6%的患者預(yù)后良好，說明肺奴卡菌病是可以治愈的疾病，但仍有4例患者因病情惡化至死亡。4例病例的可能死亡原因分析：(1)患者高齡：4例患者平均年齡72歲，均有長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑病史，提示年老體弱，機(jī)體免疫力低下，合并肺部基礎(chǔ)疾患影響著重癥奴卡菌肺炎的預(yù)后；(2)初期誤診：4例患者在初診時(shí)均存在誤診情況，誤診延誤治療也是導(dǎo)致重癥奴卡菌肺炎預(yù)后不良的因素之一；(3)迅速合并呼吸衰竭：疾病進(jìn)展迅速，從咳嗽、咳痰進(jìn)展到I型呼吸衰竭，病程最短為6 d，最長(zhǎng)也僅1月，進(jìn)一步說明肺奴卡菌病合并重癥肺炎的兇險(xiǎn)；(4)抗感染力度不強(qiáng)：治療不恰當(dāng)，4例中3例患者在診斷肺奴卡菌病后僅采用復(fù)方磺胺甲口惡唑單藥抗感染治療，預(yù)后不佳，提示單藥治療不足以抵抗奴卡菌感染，需聯(lián)合其他藥物以取得更好的療效。

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(本文編輯：文細(xì)毛)

A fatal case of severeNocardiafarcinicapneumonia and literature review of 25 cases

HEJing-ni,LIYuan-yuan,SUXiao-li,HUCheng-ping,PANPin-hua

(XiangyaHospital,CentralSouthUniversity，Changsha410008,China)

Nocardiais a genus of gram-positive, weakly acid-fast, filamentous aerobicactinomycetes, which mainly causes infection in immunocompromised persons. We reported a successfully treated fatal case of severe pneumonia caused byNocardiafarcinicain a hospital, then reviewed 25 domestic and abroad case reports about nocardiosis combined with severe pneumonia occurred since 2006, so as to improve health care workers’ cognition on clinical manifestations, image features, pathogenic characteristics, and diagnostic and treatment schemes of severe pneumonia caused byNocardiafarcinica.

Nocardia; severe pneumonia; pulmonary nocardiosis;Nocardiafarcinica

2016-08-30

何靖霓(1990-)，女(漢族)，湖南省長(zhǎng)沙市人，碩士研究生，主要從事肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制研究。

李園園 E-mail：leeround@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.02.011

R378 R563.1

A

1671-9638(2017)02-0146-06