程翼宇++錢忠直++張伯禮

[摘要]該文首先簡述中藥質(zhì)量控制技術(shù)現(xiàn)狀、瓶頸問題及嚴峻的挑戰(zhàn)，提出應(yīng)改變以事后檢驗為主要手段而不重視過程管控的藥品監(jiān)管現(xiàn)象，扭轉(zhuǎn)業(yè)界忽視發(fā)展制藥過程管控技術(shù)的局面，重構(gòu)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)體系；通過建立以制藥過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)和監(jiān)管體系，從根本上解決質(zhì)量控制技術(shù)落后、質(zhì)量風險管控措施不力、產(chǎn)品質(zhì)量聲譽不高等中藥行業(yè)重大現(xiàn)實問題，從而突破中成藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性差等難關(guān)。圍繞中藥質(zhì)量控制技術(shù)領(lǐng)域中的難點問題和薄弱環(huán)節(jié)，提議盡快構(gòu)建具有中國原創(chuàng)特色的中藥CMC（chemistry， manufacturing and controls）技術(shù)規(guī)則并推動其得到國際認可，同時設(shè)計了以臨床療效為導向、制造方式為主軸、過程控制為重點的中藥CMC技術(shù)架構(gòu)。根據(jù)中醫(yī)藥臨床特色及中成藥生產(chǎn)特點，建議將藥物分析學與中藥化學、中藥藥理學、制藥工程學、控制工程學、管理工程學等學科相結(jié)合，創(chuàng)立中藥質(zhì)量控制工程學。進而，提出中藥質(zhì)量控制工程理論模型及數(shù)字制藥工程方法學，闡述了顯著提升中藥標準、實現(xiàn)中藥國際化戰(zhàn)略目標的技術(shù)路徑。

[關(guān)鍵詞]中藥質(zhì)量控制；監(jiān)管科學；藥品生產(chǎn)管理；制藥過程控制；藥品質(zhì)量控制工程學

中醫(yī)藥發(fā)展已上升到國家戰(zhàn)略層面，“健康中國2030”等國家戰(zhàn)略的實施將有力推動中藥產(chǎn)業(yè)規(guī)?？焖贁U張，中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)已迎來前所未有的重大發(fā)展機會。然而，必須認識到中藥質(zhì)量控制從理論到實踐諸多方面都還存在著急需解決的科技難題，上市中成藥80%來自于“地標升國標”，許多中藥產(chǎn)品質(zhì)量得不到有效保障，某些中成藥質(zhì)量甚至存在重要隱患，一旦發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件，不僅影響中藥整體聲譽、阻礙中藥產(chǎn)品效益增長，而且將危及中藥產(chǎn)業(yè)的生存環(huán)境。由于中藥自身的復(fù)雜性以及中藥質(zhì)量控制技術(shù)理念錯位和落后，導致中藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性較弱，這就對中藥質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng)新升級提出了迫切需求。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)貫徹落實“中國制造2025”戰(zhàn)略，就是要對藥品質(zhì)量以及制藥技術(shù)升級提出更高的要求，制定先進的制藥工業(yè)技術(shù)標準，打造“中國制藥”品牌。本文從國際先進制藥科技視角聚焦于關(guān)乎中藥質(zhì)量的重大關(guān)鍵問題，尋求中藥質(zhì)量控制學科的理論創(chuàng)新和技術(shù)理念突破，探討建立以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系。

1中藥質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、瓶頸問題與破題對策

近十年來，中藥質(zhì)量控制技術(shù)取得了突飛猛進的發(fā)展，以化學標志物檢測為核心的藥品標準和質(zhì)量檢驗檢測技術(shù)體系已達到世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達國家水平，但尚未建立科學、嚴謹、低成本并符合中醫(yī)整體觀及中藥特點的中藥產(chǎn)品質(zhì)量保障體系?？v觀中藥質(zhì)量控制學科的研究格局，絕大部分專家學者特別重視并致力于研發(fā)中藥材、中藥飲片及中成藥產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗標準，研究重心主要落在尋找各種化學成分并以成分為目標建立各種儀器分析方法。

“質(zhì)量源于檢驗”[1]這一已經(jīng)被世界醫(yī)藥發(fā)達國家制藥和監(jiān)管實踐證明落后的觀念至今仍是我國藥品制造及監(jiān)管的主要模式，其結(jié)果造成業(yè)界誤認為中藥質(zhì)量控制的重點僅僅是建立藥材、飲片及中成藥的質(zhì)量檢驗標準，形成落伍的靠檢驗標準控制中藥質(zhì)量的模式，致使中藥制藥過程控制技術(shù)研發(fā)一直少有人問津，相關(guān)技術(shù)極其落后，相關(guān)人才極度匱乏，乃至形成該專業(yè)方向上教育人才技術(shù)越來越失衡的怪圈。由此，不僅導致檢驗投入成本急劇增加、檢驗工作日益繁重，而且實效不佳，過程數(shù)據(jù)無法溯源，質(zhì)量風險難以管控，阻礙持續(xù)提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量，成為“劣藥防不勝防”亂象長期得不到管治的重要根源。近年來，有關(guān)部門已認識到現(xiàn)行方法不符合控制好中藥產(chǎn)品質(zhì)量的科學規(guī)律，轉(zhuǎn)而重視藥品生產(chǎn)的過程控制，但苦于缺乏相關(guān)技術(shù)與工程專家。目前，我國中藥制藥過程管控技術(shù)方面不僅科研工作基礎(chǔ)十分薄弱，而且相關(guān)理論研究停滯不前，研究思路還停留在所謂的在線檢測上，甚至有人將以過程建模為核心目標的過程分析技術(shù)（PAT）混同于過程分析化學，又將過程分析化學等同于近紅外光譜（NIR）分析，致使PAT被扭曲簡化為NIR，過程質(zhì)控技術(shù)異化為NIR檢測技術(shù)，結(jié)果導致中藥制藥過程控制技術(shù)多年得不到準確認識和推廣應(yīng)用，藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)的技術(shù)性能沒有得到根本性改進，這已經(jīng)成為嚴重影響中藥質(zhì)量進一步提升的瓶頸性難題。

生產(chǎn)制造符合各項質(zhì)量標準的合格藥品并不難，但要制造質(zhì)量可靠的藥品就十分不易。換句話說，質(zhì)量合格的藥品不一定就是質(zhì)量可靠的好藥，僅靠提高標準、改進檢驗方法并不能確保藥品質(zhì)量。只有貫徹落實“藥品質(zhì)量出自于生產(chǎn)制造方式”的制藥工程控制論，精研制藥工藝與工程技術(shù)，將中藥工業(yè)現(xiàn)行的粗放型制造方式改造成精細化制藥流程，把中藥質(zhì)量控制融入到制藥過程中，建立起藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)自調(diào)整、自進化機制，促使制藥技術(shù)水平不斷升級，才能持續(xù)改善和提升藥品內(nèi)在質(zhì)量，從而提高藥品標準。因此，中藥質(zhì)量控制不能只盯著產(chǎn)品質(zhì)量檢驗標準，而應(yīng)將工作重心轉(zhuǎn)移到科學管控中成藥制造全流程上。

筆者認為，應(yīng)當通過中藥質(zhì)量控制理論創(chuàng)新，重構(gòu)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)體系，建立以制藥過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)，從根本上解決質(zhì)量控制技術(shù)落后、質(zhì)量風險管控措施不力、產(chǎn)品質(zhì)量聲譽不高等中藥行業(yè)重大現(xiàn)實問題，從而提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性。

采用全球監(jiān)管科學理念來審視中藥質(zhì)量控制難題，就有必要認真研究并深刻思考國際公認的先進制藥與質(zhì)量管控規(guī)范，盡快科學制定我國中藥CMC規(guī)則并推動其發(fā)展成為國際認可的中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范；應(yīng)當鼓勵制藥企業(yè)在中藥注射劑再評價、中成藥大品種二次開發(fā)或中藥配方顆粒研發(fā)中踐行CMC質(zhì)量控制理念，在研發(fā)創(chuàng)新中藥過程中全面展開CMC研究，并在申報中藥新藥時提供充足的CMC研究資料，這對于顯著提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量具有重大應(yīng)用價值、科技價值和監(jiān)管價值。

2中成藥CMC研究技術(shù)架構(gòu)

CMC為化學、制造和控制（chemistry，manufacturing and controls）的英文縮寫。通常認為，CMC是藥物研發(fā)的一部分，其研究包括藥物的化學實體及藥品性質(zhì)、原料藥與藥品的制造方式，以及制造過程控制方法（質(zhì)量可控性）等。美國FDA新版植物藥研發(fā)指南[2]中的CMC實際上就是從原料藥材到植物藥制劑的全程質(zhì)量控制，表明其已從藥品監(jiān)管轉(zhuǎn)向研發(fā)監(jiān)管，突出了從產(chǎn)品研發(fā)到上市的全程監(jiān)管，反映出更加重視藥品制造過程管控。

因歷史原因，我國當年的藥品注冊要求較低，沒有開展中藥新藥CMC審評，導致人們的藥品質(zhì)控觀進入認識誤區(qū)，甚至相當一部分專家錯誤地將中藥質(zhì)量檢驗等同于中藥質(zhì)量控制，把中藥質(zhì)量控制降格為藥材原料與產(chǎn)品成分分析，幾乎棄守極為關(guān)鍵的藥品生產(chǎn)制造過程管控關(guān)，致使非法添加、擅改工藝等違規(guī)行為有機可乘，政府監(jiān)管部門陷入被動應(yīng)對、防不勝防的境地，這也是造成我國中藥質(zhì)量控制技術(shù)水平落后于國際醫(yī)藥發(fā)達國家的根本原因。

程翼宇等：創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系從國際藥品監(jiān)管實踐上看，新藥CMC審評是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵所在。因此，首先須對中成藥化學組成進行定性定量研究，并結(jié)合中醫(yī)藥臨床實踐以及藥效學研究數(shù)據(jù)，明確所發(fā)明的中藥化學實體（即藥效物質(zhì)，通常是混合物）；其次應(yīng)進行動物實驗，闡明藥效物質(zhì)及其作用機制，評價中藥化學實體的安全性，從而科學準確地描述和表征藥品化學實體及其質(zhì)量概貌；然后在人體上開展臨床試驗，證實其安全性和有效性；再將實驗室工藝轉(zhuǎn)化成制藥工藝，研究確定藥品制造方式，使新藥研發(fā)各階段的不同批產(chǎn)品互相對應(yīng)良好；建立制藥過程質(zhì)量控制方法，制定藥品質(zhì)量檢驗標準，以便規(guī)?；a(chǎn)出批次一致性滿足臨床療效要求的中成藥產(chǎn)品，確保上市銷售的藥品具有與臨床試驗藥品相似的質(zhì)量屬性。下面論述中藥CMC的有關(guān)概念。

化學實體“C”：系指通過中藥藥效物質(zhì)及其作用機制研究，確定產(chǎn)生臨床療效的化學實體（中藥化學實體通常是混合物，可能是部位，也可能是組分，偶見單體化學成分），進而準確表征藥品化學實體，并科學定義和描述藥品質(zhì)量概貌（QTPP，即質(zhì)量目標產(chǎn)品概貌），最終確定所要制造的目標產(chǎn)物。

制造方式“M”：系指通過制藥工藝、制藥設(shè)備及工程化研究，確定藥品生產(chǎn)制造方式。通常，根據(jù)藥物研發(fā)的不同階段生產(chǎn)制造不同批次的中藥樣品，分別用于不同的目的。臨床批（clinical batches）藥品適用于研究臨床安全性及療效等；中試批（pilot batches）藥品適用于研究實驗室制藥工藝的放大及優(yōu)化；工程批（engineering batches）藥品主要用于測試制藥設(shè)備并研究工程化方法等；過程驗證批（process validation batches）藥品適用于研究考核生產(chǎn)制造方式的實際性能，對制藥過程進行驗證，確證制藥過程處于可靠控制之下、可制造出符合預(yù)定質(zhì)量概貌的中藥產(chǎn)品；商業(yè)批（commercial batches）藥品則是上市銷售用的中成藥產(chǎn)品。

質(zhì)量控制“C”：系指根據(jù)藥品質(zhì)量概貌，研究確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），由此建立質(zhì)量控制指標體系，進而制定中成藥質(zhì)量控制方法，特別是中藥制造過程控制方法。通常，中成藥化學物質(zhì)組成十分復(fù)雜，制藥工藝研究基礎(chǔ)薄弱，生產(chǎn)制造方式較粗放，質(zhì)量可控性不高。因此，應(yīng)當從QbD理念出發(fā)，理性辨識關(guān)鍵物料屬性（CMAs）、制藥工藝、制造方式、生產(chǎn)規(guī)程與藥品質(zhì)量之間關(guān)系，建立中藥制藥過程數(shù)字化、模型化、精細化、定量化方法，提高藥品質(zhì)量控制能力。

中藥CMC研究的核心目標：科學描述和表征藥品化學實體及其質(zhì)量概貌，確定所要制造的目標產(chǎn)物及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性；設(shè)計制藥工藝，配置組裝成套設(shè)備，設(shè)計建造生產(chǎn)設(shè)施，實施工程化驗證，確定藥品制造方式；將藥品質(zhì)量設(shè)計進生產(chǎn)制造流程中，確定藥品制造全程質(zhì)量控制方法。

中藥CMC研究的主要特點：①中成藥化學實體：中藥原料來自于天然產(chǎn)物，化學物質(zhì)一致性較低；中成藥產(chǎn)品化學物質(zhì)復(fù)雜，現(xiàn)有分析技術(shù)尚難以確認絕大部分中成藥化學組成；中成藥的藥效成分含量不一定高，辨識藥效物質(zhì)難度較大。②中成藥質(zhì)量概貌：絕大部分中成藥的臨床定位模糊，研究藥效物質(zhì)及其作用機制面臨很多困難，科學認知中成藥質(zhì)量概貌有較大難度，導致主要藥效成分含量控制限度難以確定。③中成藥制造方式：在投料、組方一致的情形下按預(yù)定工藝流程進行制造，并不能保證所產(chǎn)藥品的化學組成一致；必須建立合理的質(zhì)量一致性評價方法，進而構(gòu)建模型化、精細化、定量化制造方式，使生產(chǎn)制造批間一致性高的藥品成為可能。④中成藥制造過程控制：在制藥過程中保證藥效成分足量、去除有害物質(zhì)、調(diào)控質(zhì)量一致性的難度很大；只有建立藥品CQAs與制藥過程狀態(tài)參數(shù)間關(guān)系模型，才能研究確定關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP），建立過程質(zhì)控指標體系，并在風險分析基礎(chǔ)上建立過程控制模型，對制藥工藝流程、制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施以及物料等實施精準控制。⑤中成藥制造過程管理：與國際通行的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系相比，中成藥制造需遵循的質(zhì)量管理要求并不能因中藥產(chǎn)品源自于天然產(chǎn)物而放寬，只有要求更嚴才能保證質(zhì)量一致性。綜上，與化學藥品及生物藥品CMC比較，中藥CMC研究難度更大，要求更多更嚴。

在中藥CMC研究中，應(yīng)將藥品質(zhì)量控制方法與制藥工藝、制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施、過程控制方法、過程管理方法、藥材質(zhì)控方法、物料檢測方法、藥品質(zhì)檢方法、工程驗證方法等同步設(shè)計，使得質(zhì)量控制與制藥方式相融合，從而保證藥品制造方式以及質(zhì)量控制方法科學、合理、可靠，確保中藥制造車間能夠生產(chǎn)出滿足安全性、有效性及質(zhì)量一致性要求的藥品。顯然，中藥CMC研究需要在工程理論指導下，緊密聯(lián)系工業(yè)化生產(chǎn)實際，才能建立符合臨床療效要求的中藥質(zhì)量控制方法，實現(xiàn)藥品質(zhì)量控制目標。

目前，我國藥品質(zhì)量控制學科對工程理論的研究極端薄弱，實驗室研究與工業(yè)實際脫節(jié)嚴重，許多從實驗室得到的研究結(jié)果及技術(shù)觀念在工程上無法實施，導致學術(shù)界發(fā)表的絕大部分研究論文對全面提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量缺乏現(xiàn)實的指導意義，這種局面急待改變。據(jù)此，應(yīng)當多學科協(xié)同研究中藥質(zhì)量控制方法學，探索中藥質(zhì)量控制理論的創(chuàng)新，從而突破一系列技術(shù)，將論文寫在制藥工廠的藥品生產(chǎn)線上。

要將藥品質(zhì)量設(shè)計進制藥流程中就必須構(gòu)建以過程管控為核心的藥品質(zhì)量控制體系，這就涉及大量的工程技術(shù)問題，需要將中藥質(zhì)量控制技術(shù)研究領(lǐng)域拓展到制藥工程學、控制工程學、管理工程學等學科范疇。因此，筆者提議將中藥化學、中藥藥理學、藥物分析學、制藥工藝學、制藥工程學、控制工程學、管理工程學等學科匯聚在一起，創(chuàng)新研究并建立中藥質(zhì)量控制工程學及其核心技術(shù)體系。這既是中藥產(chǎn)業(yè)的重大現(xiàn)實需求，也是推進藥品監(jiān)管科學發(fā)展的方法學基礎(chǔ)，更是創(chuàng)研中藥制藥過程管控技術(shù)的關(guān)鍵突破口，將為破解中成藥質(zhì)量控制難題開辟智慧之道。

3中藥質(zhì)量控制工程理論研究

為推動中藥制造過程管控技術(shù)升級換代，迫切需要研發(fā)藥品質(zhì)量管理與控制工程系統(tǒng)（包括軟硬件），而設(shè)計這類管控工程系統(tǒng)需要制藥工程界提供相關(guān)工程理論支持，并應(yīng)符合優(yōu)良的工程規(guī)范（Good Engineering Practice，GEP）。

基于工程理論的中藥質(zhì)量控制與傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量控制在技術(shù)理念和方法學上有著本質(zhì)區(qū)別。前者采用工程方法來檢測與調(diào)控中藥質(zhì)量屬性，需設(shè)計建造藥品質(zhì)量控制工程系統(tǒng)；而后者主要采用原料藥材與藥品質(zhì)量檢驗放行方式來控制中藥質(zhì)量，不需考慮工程控制問題。簡要地說，前者是工程控制模式，后者是檢測控制模式。

31中藥質(zhì)量控制工程的若干術(shù)語定義為更確切地認知中藥質(zhì)量控制并深入開展質(zhì)量控制工程理論研究，不妨先定義若干術(shù)語。

中藥質(zhì)量穩(wěn)定性：系指在特定的一段時期（如：有效期）內(nèi)，中藥產(chǎn)品保持化學、物理、微生物特性以及療效的能力。

中藥質(zhì)量均一性：系指同一批次的中藥產(chǎn)品在性狀、化學、物理特性以及重量等方面的相同程度。

中藥質(zhì)量一致性：系指不同批次的中藥產(chǎn)品在安全性和有效性上的相似程度。

中藥質(zhì)量可控性：系指中藥原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)制造系統(tǒng)控制藥品質(zhì)量屬性的性能。

中藥質(zhì)量屬性：系指那些影響藥品安全性、有效性或一致性的中藥物理、化學、生物活性或微生物等特性。

中藥質(zhì)量檢測：系指采用特定的測量儀器、儀表或其他適用的量測方法，對中藥質(zhì)量屬性進行量測。通常不對檢測結(jié)果或量測數(shù)據(jù)作結(jié)論性評判。

中藥質(zhì)量檢驗：系指依據(jù)現(xiàn)行藥品標準，采用合規(guī)的分析測試方法，對相應(yīng)的指標項進行測定，并將測定結(jié)果與規(guī)定值進行比對，判定檢品是否符合法定標準或企業(yè)內(nèi)控標準的要求。

中藥質(zhì)量分析：系指采用分析儀器對中藥進行分析測試，獲取化學定性或定量分析結(jié)果。

中藥質(zhì)量評價：系指采用特定的（物理、化學、生物等）測量方法，對中藥產(chǎn)品某些質(zhì)量屬性進行量測，并給出相應(yīng)的評價結(jié)論。

中藥質(zhì)量控制：系指為保證中藥產(chǎn)品滿足臨床療效要求而建立的制藥流程控制技術(shù)體系，包括藥品質(zhì)量設(shè)計、生產(chǎn)制造系統(tǒng)設(shè)計、原料藥材質(zhì)量檢驗、制藥過程質(zhì)量控制、藥品質(zhì)量檢驗放行控制等。

制藥過程設(shè)備：通常簡稱過程設(shè)備，亦稱制藥設(shè)備，是指與制藥工藝流程相關(guān)的設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備：主要指各生產(chǎn)車間中配置的空調(diào)、凈化、電氣控制等設(shè)備。

公用系統(tǒng)設(shè)備：主要指水/汽/電供應(yīng)系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、環(huán)保系統(tǒng)等設(shè)備。

中藥制藥工藝品質(zhì)調(diào)控：系指適時調(diào)節(jié)CPP，保障制藥工藝精密度，使制藥工藝每一環(huán)節(jié)產(chǎn)出的藥用物料質(zhì)量屬性滿足一致性評價指標的要求。

中藥制藥過程質(zhì)量控制：系指在制藥工藝流程中，對藥用物料質(zhì)量屬性執(zhí)行一系列檢測與調(diào)控操作，使其在一系列相應(yīng)的質(zhì)控點達到預(yù)定的質(zhì)控指標。

過程控制模型：系指對制藥過程執(zhí)行的控制策略等。

過程知識與理解：是建立中藥制藥過程控制模型的科學基礎(chǔ)，這類知識包括制造過程變異源、制藥過程控制策略信息、過程狀態(tài)參數(shù)與質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)、制藥工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)關(guān)系等。通常依據(jù)過往制藥經(jīng)歷中所積累的大批量數(shù)據(jù)，通過分析、辨識或建模獲取過程知識，科學認知中藥制藥過程。

風險控制系統(tǒng)：具有質(zhì)量風險控制與生產(chǎn)風險控制兩大功能的由軟硬件組成的成套裝置。

中藥質(zhì)量管控工程系統(tǒng)：能夠在中藥制造全流程執(zhí)行檢測與調(diào)控操作，使物料及藥品質(zhì)量屬性達到質(zhì)量設(shè)計要求的由軟硬件構(gòu)成的工業(yè)成套裝置。

32中藥質(zhì)量控制工程理論模型在中醫(yī)藥整體觀指導下，以整體性臨床療效為導向、整體性藥理研究為基礎(chǔ)、整體性質(zhì)量屬性為目標、整體性過程管控為核心、整體性工程優(yōu)化為策略，整體性同步設(shè)計藥品生產(chǎn)制造系統(tǒng)與質(zhì)量控制工程系統(tǒng)，建立符合中藥CMC技術(shù)規(guī)則的藥品質(zhì)量控制與保障體系。在明確藥品質(zhì)量概貌基礎(chǔ)上，首先確定藥用物料及藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，再全面考察可能影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的所有因素（包括環(huán)境因素、人員因素、操作因素、設(shè)備因素、工藝因素、物料因素、檢測因素等等），進而同步設(shè)計生產(chǎn)設(shè)施、制藥設(shè)備、制藥工藝、生產(chǎn)流程、生產(chǎn)管理與過程質(zhì)量控制等系統(tǒng)，將藥品質(zhì)量設(shè)計融入到生產(chǎn)制造系統(tǒng)中；然后展開工程化驗證，測試并完善生產(chǎn)制造方式，確保藥品質(zhì)量可控，最后實施產(chǎn)業(yè)化投運。這就徹底改變了通常先設(shè)計制藥車間等中成藥生產(chǎn)制造系統(tǒng)、再建立生產(chǎn)管理等藥品質(zhì)量控制體系的傳統(tǒng)模式，突出了以制藥過程管控為核心的質(zhì)量控制理念，以及將質(zhì)量控制工程化的新策略。中藥制藥過程管控理論方法如下。

中成藥制造系統(tǒng)：由制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施及公用設(shè)備三大硬件系統(tǒng)所組成。制藥設(shè)備包括炮制設(shè)備、提取設(shè)備、濃縮設(shè)備、純化設(shè)備、制劑設(shè)備等等與制藥工藝流程相關(guān)的設(shè)備；生產(chǎn)設(shè)施包括前處理（含炮制）車間、提取車間、制劑車間、倉儲等廠房；公用設(shè)備包括水汽電供應(yīng)、消防設(shè)施、環(huán)保設(shè)施等。為使藥品制造過程得到合規(guī)、有效和科學管控，不僅制藥設(shè)備及生產(chǎn)設(shè)施需符合GMP要求，而且三大硬件系統(tǒng)應(yīng)當實施數(shù)字化、自動化和信息化，大力推進中成藥制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）的研發(fā)與廣泛應(yīng)用。

物料管控：中成藥制造中所需的藥材原料、輔料、制藥助劑、包材等物料質(zhì)量直接影響生產(chǎn)終端的藥品質(zhì)量，必須實施數(shù)字化嚴格管控。一方面對制藥流程每一環(huán)節(jié)的輸入及輸出物料質(zhì)量進行檢測調(diào)控，并執(zhí)行物料投入與產(chǎn)出衡算控制；另一方面應(yīng)對原輔料從進廠、藥品下線直至臨床使用實行全程流向追蹤、數(shù)字標識可追溯管理，并對倉儲實施數(shù)字化管理，確保物料質(zhì)量。

工藝品質(zhì)調(diào)控：為提高中藥制藥工藝精細化程度，應(yīng)對工藝流程建模，并建立中藥工藝精密度評價指標，使中藥工藝一致性、質(zhì)量一致性的提升有法可用。

過程質(zhì)量管控：根據(jù)CQAs構(gòu)建藥品安全性評價指標、藥效相關(guān)質(zhì)量指標、質(zhì)量一致性評價指標等質(zhì)控指標體系，并將各指標群分解到相對應(yīng)的制藥流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過質(zhì)量控制工程系統(tǒng)執(zhí)行各質(zhì)控點監(jiān)控放行；中成藥質(zhì)量控制工程系統(tǒng)的有效運行依賴于合規(guī)的生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)，應(yīng)將GMP為主導的質(zhì)量管理系統(tǒng)與質(zhì)量控制工程系統(tǒng)相融合，建立藥品質(zhì)量管控體系。

過程風險管控：根據(jù)GMP、AQ/T9006、ISO14000等管理規(guī)范，構(gòu)建質(zhì)量風險管理（QRM）系統(tǒng)和生產(chǎn)風險管理（PRM）系統(tǒng)，科學設(shè)置風險控制點，使各類風險最小化。

中成藥制造系統(tǒng)的管理：制藥設(shè)備性能與運行狀態(tài)對制藥工藝及藥品質(zhì)量有較大影響，科學管理中成藥制造系統(tǒng)的重要性不言而喻。因此，建議參照美國ASTME250007標準指南[3]制定中成藥制造系統(tǒng)及設(shè)備生命周期管理規(guī)程，以嚴謹?shù)墓こ桃?guī)范確保中藥制造系統(tǒng)可靠地正常運行至退役。

33中藥質(zhì)量控制工程核心技術(shù)體系根據(jù)上述中藥質(zhì)量控制工程理論方法，將會發(fā)展形成新一代中藥質(zhì)量控制技術(shù)，其核心技術(shù)包括：中藥工業(yè)人工智能技術(shù)、中藥工業(yè)工程技術(shù)、中藥工業(yè)信息集成融合技術(shù)、中藥制藥過程狀態(tài)全程監(jiān)測技術(shù)、中藥工業(yè)成像技術(shù)、中藥工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字制藥工程技術(shù)、藥品安全性監(jiān)測與質(zhì)量風險管控一體化技術(shù)、中藥產(chǎn)品智能MES技術(shù)、中藥制藥過程分析與建模技術(shù)、中藥化學與生物模式識別技術(shù)、中藥整合藥理學等。

4數(shù)字制藥工程方法學

為將中藥工業(yè)從傳統(tǒng)的人工操作方式轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字化、精細化、智能化操作模式，實現(xiàn)中藥制藥過程管理目標，提出數(shù)字制藥的“六化”理論。

信息化：定義QTPP，定量表征CQAs，制定質(zhì)量控制指標群，定量描述CMAs，辨識CPP，并將所有研究結(jié)果轉(zhuǎn)換為電子表格，構(gòu)建相應(yīng)數(shù)據(jù)庫；將各類數(shù)據(jù)信息化（包括藥理研究、過程狀態(tài)、物料質(zhì)量屬性、GMP、精益生產(chǎn)、風險管控、質(zhì)量檢驗、臨床安全性監(jiān)測等數(shù)據(jù)），全面、全域、全程感知制藥信息。

模型化：中藥作用機制建模，定量表征藥品質(zhì)量概貌；制藥工藝流程各單元工藝建模，定量表征工藝概貌，進而可將質(zhì)量設(shè)計進制藥工藝，精細化執(zhí)行定量控制；中成藥制造過程建模，定量表征各節(jié)點物料概貌，進而辨識過程動態(tài)規(guī)律，衡算輸入與輸出物料，建立過程控制模型等；數(shù)字工廠建模，辨識中藥工業(yè)流程管控規(guī)律，進而持續(xù)性改進制藥技術(shù)，為提質(zhì)增效、風險最小化提供技術(shù)支撐。

可視化：對物料流、信息流、控制流等各類數(shù)據(jù)可視化表達與展示，不僅使生產(chǎn)制造系統(tǒng)的設(shè)備狀態(tài)、能耗物耗、人員及操作狀態(tài)等數(shù)據(jù)可視化，而且使制藥過程及物料質(zhì)量屬性數(shù)字化透明。

自動化：包括設(shè)備自動化、過程數(shù)據(jù)采集與分析自動化、質(zhì)量檢測自動化、風險管控自動化、生產(chǎn)管理自動化等。

精益化：實施精細化數(shù)字管控，在制藥過程中對人、設(shè)備、物料、質(zhì)量、水/汽/電進行數(shù)字化精益管理，建立精益制造模式。

一體化：將原料質(zhì)控、過程控制、過程管理、藥品檢驗、臨床安全性監(jiān)測等系統(tǒng)“五體合一”，并將過程檢測、GMP等數(shù)據(jù)庫信息融合，組網(wǎng)建立制造全流程信息鏈，消除“信息孤島”，解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題，為全面掌控生產(chǎn)制造過程提供強大的信息保障，攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關(guān)。

5中藥質(zhì)量控制工程理論的工業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用

中藥質(zhì)量控制領(lǐng)域充滿前沿性和挑戰(zhàn)性問題，解決這些難題對于實現(xiàn)制藥強國目標具有重大戰(zhàn)略意義。中藥產(chǎn)品要想得到國際認可，必須謀求中藥質(zhì)量控制科技創(chuàng)新，構(gòu)建與國際CMC技術(shù)規(guī)則相通的藥品質(zhì)量管控體系，推動中藥制藥技術(shù)集群創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，打造中藥制藥技術(shù)升級版，實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效、綠色發(fā)展。

[參考文獻]

[1]李振皓，錢忠直，程翼宇. 基于大數(shù)據(jù)科技的中藥質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略[J]. 中國中藥雜志，2015，40（17）：3374.

[2]FDA. Botanical drug development guidance for industry [EB/OL]. （201508） [20170116]. http：//www. fda. gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm458484. pdf.

[3]ASTM. Standard guide for specification， design， and verification of pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturing systems and equipment [EB/OL]. （200708） [20170116]. http：//www. astm. org/cgibin/resolver. cgi？E2500