馬瀟泓，容耀聰，赫明萍

復旦大學附屬華東醫(yī)院心血管內科，上海200040

前列地爾別名前列腺素E1，是自身分泌的一種生物活性物質，幾乎存在于所有重要的組織和細胞中。前列地爾不僅可以通過舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集和促進紅細胞變形來改善微循環(huán)，還可以通過穩(wěn)定細胞膜、溶酶體膜及抑制炎癥反應等來保護細胞，尤其對心、腦、腎等全身多器官組織均有明顯的保護作用。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease,CHD）是一種常見的心血管疾病，主要由于冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或者閉塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死等癥狀。早期實現(xiàn)血流再灌注對CHD的治療及預后極為重要。本文就目前前列地爾的藥理作用及其在CHD治療中的應用做一簡要綜述。

1 前列地爾的藥理作用

前列地爾是天然前列腺素家族中的一員，化學本質是一種二十碳不飽和脂肪酸，由細胞膜磷脂經(jīng)水解、環(huán)氧化，異構酶異化合成[1]。藥物起效快，排泄也快，進入人體達到最大血藥濃度僅需5 min，恢復到正常血藥濃度也僅需停藥5 min[2]。前列地爾主要在肺組織中代謝[3]，經(jīng)腎（88%）和大腸（12%）排泄出體外[4]。

1.1 改善微循環(huán)

1.1.1 擴張血管 前列地爾對抑制血管收縮和促進血管擴張有著良好作用，能夠通過激活血小板內腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的含量，拮抗縮血管因子如內皮素等引起的縮血管效應[5]。此外，可以通過降低平滑肌細胞內鈣離子濃度直接舒張血管平滑肌細胞，同時抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，引起強烈的擴血管效應[6]。前列地爾也能在一定程度上降低體內纖維蛋白原的水平，防止血管內原位血栓形成[7]，在降低血黏度的同時，改善血流動力學，減低血栓烷A2等引起的血小板聚集作用[8]。

1.1.2 促進紅細胞變形 在一些病理狀態(tài)下，毛細血管發(fā)生痙攣，使得紅細胞失去變形能力，阻滯在血管中，引起器官的淤血。前列地爾可以促進紅細胞表面鈉離子通道的開放，鈉離子流出細胞的同時會帶走水分子，減小紅細胞體積，使紅細胞變形，順利通過毛細血管[9]，從而改善微循環(huán)。1.2細胞保護 前列地爾能夠抑制中性粒細胞的活化和遷徙，減少氧自由基產(chǎn)生[10]，提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，降低丙二醛水平，增加體內還原性谷胱甘肽含量，起到抗脂質過氧化的作用，防止組織細胞發(fā)生缺血——再灌注損傷[11]。前列地爾通過增加細胞內cAMP含量，一方面可以抑制巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-[12]，抑制T淋巴細胞釋放白細胞介素-2和白細胞介素-10等炎性細胞因子[13]，在一定程度上抑制全身炎癥反應綜合征的發(fā)生，減輕組織器官損傷；另一方面可以抑制磷酸脂酶A2的活性，從而穩(wěn)定質膜，防止細胞壞死[14]。

2 前列地爾與CHD

CHD是心血管疾病中最為常見的一種疾病，80%的心血管死亡都與其相關。就CHD患者而言，早期實現(xiàn)痙攣或栓塞血管的血流再灌注對其治療及預后有著重要意義。目前CHD的治療方法可以分為藥物治療、冠狀動脈介入手術（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠狀動脈搭橋手術3種。然而老年患者多合并心衰、腎功能不全、腦血管疾病、慢性氣道疾病或外周血管疾病等各種基礎疾病[15]，對手術的耐受性差，因此大部分老年患者更愿意選擇藥物治療，由于前列地爾能夠改善心肌損傷，不失為CHD患者藥物治療中一個較優(yōu)的選擇[16]。

前列地爾可以保持內膜的完整性，抑制平滑肌細胞增殖，減少膠原、氨基葡萄糖、膽固醇和羊毛甾醇的合成，對抗脂質沉積及斑塊形成[17]。由于前列地爾脂質體不容易沉積在正常光滑的血管壁上，因此當血管壁出現(xiàn)炎性病變、硬化或痙攣等改變時，前列地爾脂質體會在這些病變部位沉積，從而更有針對性地擴張病變血管，防止竊血現(xiàn)象發(fā)生[18]。同時前列地爾也可以通過抑制血小板聚集，減輕血栓形成，擴張血管改善微循環(huán)，擴張冠狀動脈增加心肌灌注。另外能夠通過減少氧自由基和炎性細胞因子生成，保護血管內皮細胞，減輕CHD后缺血——再灌注損傷，改善急性心肌梗死溶栓治療以及 PCI治療后“無復流”的情況[19]。

2.1 前列地爾與心絞痛 國內一項涉及104例CHD心絞痛患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合常規(guī)治療組發(fā)生心絞痛的次數(shù)和室性早搏的次數(shù)少于常規(guī)治療組（＜0.01）[20]。另一項135例的老年CHD心絞痛患者研究顯示，前列地爾組和硝酸甘油組緩解心絞痛的總有效率（88% 87%）不相上下，心電圖、射血分數(shù)、左室周徑纖維縮短率和每搏輸出量的改善相當，而前列地爾組血液高黏性高凝狀態(tài)改善率優(yōu)于硝酸甘油組（85% 27%，＜0.001）[21]。

2.2 前列地爾與心肌梗死 我國每年發(fā)生ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardialinfarction，STEMI）約60萬例，早期介入治療或溶栓可有效降低死亡率[22]。無論是在 PCI治療前或在治療后應用前列地爾，都能使患者獲益。CHD合并糖尿病行PCI治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCI術前使用前列地爾可以明顯預防造影劑腎病的發(fā)生，前列地爾組患者的尿素氮、胱抑素 c和血肌酐低于對照組，而腎小球濾過率高于對照組[23]。研究顯示經(jīng)PCI治療后，前列地爾組CHD患者心肌灌注呈色分級3級的發(fā)生率和校正的心肌梗死溶栓幀數(shù)低于對照組[24]，急性心肌梗死后出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率少于對照組 (31.67% 51.33%，＜0.05)，提示PCI術后使用前列地爾可以改善STEMI患者再灌注損傷后的心肌微循環(huán)[25-26]及CHD患者心肌梗死后的心功能[27]。2.3前列地爾與心力衰竭 CHD心肌缺血最終可進展為心力衰竭，積極改善心肌的血供情況能有效防止心力衰竭發(fā)生。前列地爾一方面通過擴張全身動、靜脈，降低外周血管阻力，減輕心臟后負荷，提高心輸出量；另一方面通過擴張腎動脈，增加腎血流量，達到排鈉利尿，減輕水鈉潴留，從而改善心功能。在心力衰竭大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)前列地爾可以通過抑制基質金屬蛋白酶的表達及活性，減輕心肌纖維化，改善心肌超微結構，從而改善心力衰竭預后[28]。在臨床研究中，前列地爾聯(lián)合常規(guī)治療組患者心功能指標、左心房內徑、左心室射血分數(shù)和左心房舒張末期內徑等指標的改善優(yōu)于常規(guī)治療組[29]。同時前列地爾也能明顯改善心力衰竭患者的內皮細胞功能。使用前列地爾后，患者血漿內皮素水平降低，一氧化氮水平升高[30]。然而對于急性重度心功能不全患者并不推薦使用前列地爾，因其可能影響外周器官灌注。

2.4 前列地爾與慢性肝腎功能不全 前列地爾主要經(jīng)肺代謝，是安全性較好的一個藥物，慢性肝腎功能不全患者的用藥一般不需要調整。一項涉及90例慢性心衰合并腎功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合小劑量多巴胺組經(jīng)治療后患者心腎功能明顯改善，左心室舒張末期內徑低于地高辛組 [(53.08±7.03)mm (56.03±3.83)mm]，左心室射血分數(shù)[(38.10±2.48)% (34.56±2.36)%]和尿素氮 [(5.58±3.17)mmol/L (7.09±3.08)mmol/L]均高于地高辛組[31]。在前列地爾聯(lián)合貝那普利治療老年高血壓腎損害患者的研究中發(fā)現(xiàn)，前列地爾對患者的血壓及腎功能均有改善作用，治療后前列地爾組血清肌酐清除率高于對照組[(75.33±4.12)mL/min

(72.80±5.09)mL/min][32]。另一項納入了57例老年肝功能損害患者的臨床研究顯示，在保肝治療的基礎上聯(lián)合10 g前列地爾治療后，患者的血清丙氨酸氨基轉移酶和血清門冬氨酸氨基轉移酶較對照組下降[33]，可見常規(guī)劑量的前列地爾還能改善肝功能。

3 前列地爾的不良反應

目前，前列地爾尚未見嚴重的不良反應報道。最常見的不良反應主要是心血管系統(tǒng)損害包括靜脈炎、心悸、胸痛和血壓下降等，其中又以靜脈炎與靜脈痛最為常見，考慮主要與藥物對外周靜脈的理化刺激和靜脈滴速過快等因素有關。另外使用前列地爾后也可能出現(xiàn)皮疹、瘙癢、頭暈、頭痛、腹瀉及嘔吐等不良反應，可予吸氧或濕敷硫酸鎂等對癥治療。一般停用前列地爾后上述不良反應均能得到有效緩解，也未發(fā)現(xiàn)不良反應對原發(fā)疾病的影響[34-35]。

4 小結

綜上所述，前列地爾具有舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集和促進紅細胞變形等改善微循環(huán)的作用，同時也有穩(wěn)定細胞膜、溶酶體膜和抑制炎癥等保護細胞的作用。在CHD相關的諸多研究中顯示，前列地爾可以較好地改善冠脈血流與患者預后，是CHD藥物治療中的一種有效選擇。在長期臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，對于那些不能進行 PCI和冠狀動脈搭橋手術的老年患者，聯(lián)合使用前列地爾，對于患者的癥狀、血液流變學、心電圖ST段變化和心超左心室功能變化等方面均有所改善，且無明顯不良反應。隨著前列地爾相關研究的不斷推進，未來可以期待前列地爾在CHD臨床應用中發(fā)揮更大的作用。

[1] Bergstroem S,Ryhage R,Samuelsson B, .Prostaglandins and related factors.15.The structures of prostaglandin E1,F1-alpha,andF1-beta[J].J BiolChem,1963,238:3555-3564.

[2] Simmet T,Peskar BA.Prostaglandin E1 and arterial occlusive disease:pharmacological considerations[J].Eur J Clin Invest,1988,18(6):549-554.

[3] 李勇，唐捷．前列地爾的藥理研究進展[J]．西南軍醫(yī)，2006，8（6）：79-81．

[4]Rosenkranz B,Fischer C,Boeynaems JM, .Metabolic disposition of prostaglandinE1inman[J].Biochim Biophys Acta,1983,750(2):231-236.

[5] 馮國清，韓聯(lián)合，程紅梅，等．前列地爾對大鼠主動脈球囊損傷后內皮素、炎性細胞因子的影響 [J]．中國新藥與臨床雜志，2005，24（9）：719-722．

[6] YücelK,AlhanE,Kücüktülü U, .Theeffectsofprostaglandin E1onthe microperfusionofthe pancreas during acute necrotizing pancreatitis inrats[J].Hepatogastroenterology,2002,49(44):544-548.

[7] 熊勁，江顯萍．前列地爾對急性腦梗死患者纖維蛋白原及超敏 C反應蛋白水平的影響 [J]．中國老年學雜志，2015，35（7）：1735-1737．

[8] Kreutz RP,Nystrom P,Kreutz Y, .Inhibition of platelet aggregationbyprostaglandinE1(PGE1)indiabeticpatientsduring therapy with clopidogrel and aspirin[J].Platelets,2013,24(2):145-150.

[9] Rudofsky G,Peskar BA.Double-blind study of the effect of various intra-arterial/intravenous prostaglandin E1doses onhemodynamics and prostaglandin E1 metabolites[J].Vasa Suppl,1991,33:345.

[10]Hecker G,NeyP,Schr?r K.CytotoxicenzymereleaseandOxygen centered radical formation in human neutrophils are selectively inhibited by E-type prostaglandins but not by PGI2[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1990,341(4):308-315.

[11]安英男，高航．前列地爾對兔內皮細胞缺氧復氧損傷后抗栓功能的影響 [J]．中國藥學雜志，2011，46（2）：105-108．

[12]蔣永芳，許允，張永紅，等．前列地爾對慢性重型乙肝患者血清腫瘤壞死因子-的影響 [J]．中國新藥雜志，2005，14（8）：1057-1058．

[13]何正富，酈志軍．前列腺素E1在心內直視術中對再灌注心肌的影響 [J]．浙江大學學報 (醫(yī)學版)，2004，33（4）：353-356．

[14]賈因棠，王守義，解中堅．前列腺素E1對腫瘤壞死因子水平及磷脂酶A2活性的影響 [J]．中國病理生理雜志，1997，13（6）：722-724．

[15]王雪連，郭新貴．高齡急性冠脈綜合征患者治療的相關問題[J]．老年醫(yī)學與保健，2015，21（3）：191-193．

[16]徐帥，趙翠萍．經(jīng)皮冠狀動脈介入術后相關心肌損傷及前列地爾在其治療中的研究進展 [J]．中華老年多器官疾病雜志，2017，16（6）：473-476．

[17]Willerson JT,Yao SK,Mcnatt J, .Liposome-bound prostaglandin E1 often prevents cyclic flow variations in stenosed and endothelium-injured canine coronary arteries[J].Circulation,1994,89(4):1786-1791.

[18]MizushimaY,HamanoT,HaramotoS, .Distributionof lipid microspheres incorporating prostaglandin E1 to vascular lesions[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,1990,41(4):269-272.

[19]Li JH,YangP,LiAL, .Cardioprotectiveeffectofliposomal prostaglandin E1 on a porcine model of myocardial infarction reperfusionno-reflow[J].J ZhejiangUniv Sci B,2011,12(8):638-643.

[20]譚健強，馮清．前列地爾注射液治療冠心病心絞痛的臨床觀察[J]．中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2011，9（10）：1172-1172．

[21]陳林，龔平．前列腺素E1治療老年冠心病心絞痛的療效[J]．中國臨床藥學雜志，2002，11（1）：9-11．

[22]王其新．冠狀動脈粥樣硬化性心臟病介入治療回顧與展望[J]．實用老年醫(yī)學，2015，29（1）：3-5．

[23]YeZ,LuH,GuoW, .Theeffect of alprostadil onpreventing contrast-induced nephropathy for percutaneous coronary interventionindiabeticpatients:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Medicine(Baltimore),2016,95(46):e5306.

[24]WeiLY,FuXH,LiW, .Effectofintravenousadministration of liposomal prostaglandin E1 on microcirculation in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous intervention[J].Chin Med J (Engl),2015,128(9):1147-1150.

[25]趙慶豐，郝琳娟，楊樂，等．前列地爾用于急性心肌梗死PCI術后的效果觀察[J]．臨床合理用藥雜志，2015，8（34）：42-43．

[26]申勇，花冠杰，莫昌干．地爾硫卓聯(lián)合前列地爾治療變異型心絞痛療效分析 [J]．中國循證心血管醫(yī)學雜志，2017，9（4）：476-477,487．

[27]陳俊賢，司徒海騰，梁蔓逸，等．前列地爾干乳劑對非ST段抬高急性心肌梗死心功能的改善作用 [J]．海南醫(yī)學，2017，28（6）：885-887．

[28]楊薪，劉映峰，王世祥，等．前列地爾對慢性心衰大鼠心肌基質金屬蛋白酶表達及纖維化的影響 [J]．中國動脈硬化雜志，2015，23（3）：266-270．

[29]楊捷．凱時 (前列地爾)注射液治療慢性心力衰竭的臨床療效及安全性觀察 [J]．中外醫(yī)療，2007，26（23）：3-4．

[30]王勇．前列地爾對冠心病心力衰竭患者心功能及內皮細胞功能的影響 [J]．山東醫(yī)藥，2009，49（33）：63-64．

[31]徐洋．前列地爾聯(lián)合小劑量多巴胺治療慢性心衰合并腎功能不全療效分析 [J]．系統(tǒng)醫(yī)學，2016，1（6）：25-27．

[32]劉海燕，王甲，劉勃，等．前列地爾聯(lián)合貝那普利對老年高血壓腎損害患者血壓和腎功能的改善作用 [J]．中國老年學雜志，2017，37（3）：585-586．

[33]李惠仙，麥垚，王應莉，等．前列地爾對老年人肝功能損害的療效觀察 [J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（7）：131．

[34]彭婕．34例前列地爾所致不良反應分析 [J]．中國新藥雜志，2006，15（1）：65-67．

[35]沈穎，吳泊．100例前列地爾不良反應分析 [J]．中國藥物警戒，2015，12（8）：497-499．