韋怡超，曾于珍，陳世耀，曾曉清，李玲，黃曉銓，陳潔

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 上海 200032

食管胃靜脈曲張 (Esophagogastric Varices,EGV)是肝硬化最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一。EGV出血的年發(fā)生率為5%～15%，雖然治療手段不斷發(fā)展，但出血后患者6周內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍超過20%[1]。目前各指南都推薦內(nèi)鏡作為食管胃靜脈曲張二級(jí)預(yù)防的首選治療[2]，證據(jù)納入的多是65歲以下人群。既往有研究發(fā)現(xiàn)靜脈曲張出血患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)與疾病嚴(yán)重程度、大量輸血及發(fā)生再出血有關(guān)，而與年齡無關(guān)[3,4]。對(duì)老年患者，臨床實(shí)踐中醫(yī)生常常因?yàn)閾?dān)心額外的死亡風(fēng)險(xiǎn)而采取保守治療，而對(duì)同樣應(yīng)用內(nèi)鏡干預(yù)的遠(yuǎn)期療效以及對(duì)老年患者群體經(jīng)內(nèi)鏡治療后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素關(guān)注較少。前期研究顯示，老年患者內(nèi)鏡治療后短期再出血和死亡與中青年患者相似，但遠(yuǎn)期生存率低[5]。故本研究通過回顧性隊(duì)列研究對(duì)老年患者內(nèi)鏡治療后遠(yuǎn)期的生存和再出血情況進(jìn)行了觀察，并進(jìn)一步分析影響因素，為指導(dǎo)老年患者選擇內(nèi)鏡預(yù)防食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅峁┱鎸?shí)世界臨床研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性地納入2008年1月1日-2015年1月31日間連續(xù)至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診，接受內(nèi)鏡治療的肝硬化患者181例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲，經(jīng)胃鏡檢查確認(rèn)存在食管和/或胃靜脈曲張，且曾有過靜脈曲張出血史；（2）接受內(nèi)鏡下治療（包括食管靜脈曲張?zhí)自?食管靜脈曲張硬化劑治療/胃靜脈曲張組織膠治療）作為初始治療手段。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非肝硬化導(dǎo)致的食管胃靜脈曲張患者；（2）患者入院時(shí)或之后并發(fā)肝細(xì)胞癌或其他惡性腫瘤，影響生存期的；（3）患者入院時(shí)或之后發(fā)生嚴(yán)重系統(tǒng)疾病，如嚴(yán)重心功能不全、腎功能不全 (慢性腎臟病4期或5期)、呼吸衰竭等，影響生存期的；（4）患者入院前就已接受內(nèi)鏡、手術(shù)（包括脾切除術(shù)）、介入等治療作為二級(jí)預(yù)防的；（5）有重要資料（如入組時(shí)肝功能檢查、胃鏡檢查結(jié)果等）缺失的；（6）首次出院后立即失訪的；

1.2 研究方法 通過本團(tuán)隊(duì)門脈高壓靜脈曲張內(nèi)鏡治療登記數(shù)據(jù)庫，獲取患者基本信息、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查等資料；隨訪主要通過電話、門診和再次入院方式進(jìn)行。

內(nèi)鏡治療器械和材料包括Olympus GIF H 240或290胃鏡、Cook MBL-6-F套扎器、Boston七連環(huán)套扎器、賀利氏結(jié)扎器、康派特 (栓塞型)醫(yī)用膠（ -氰基丙烯酸烷基酯)、貝朗 Histoacryl組織膠水、硬化劑 (聚桂醇注射液)、Lipiodol碘化油及 Olympus NM-200L-423注射針。所有患者內(nèi)鏡治療時(shí)均接受全身靜脈麻醉。對(duì)食管靜脈曲張，采用套扎或硬化劑治療方式。套扎時(shí)，自齒狀線上方1cm處，針對(duì)每根明顯隆起的曲張靜脈進(jìn)行自下而上、螺旋式或多點(diǎn)套扎。硬化劑治療時(shí)，選擇合適的靶靜脈進(jìn)行血管內(nèi)硬化劑注射。對(duì)胃靜脈曲張，采用碘油/聚桂醇-組織膠-碘油/聚桂醇的三明治夾心法進(jìn)行組織膠治療。術(shù)后密切觀察患者生命體征，禁食1～2d后逐步開放流質(zhì)飲食，如有黑便、嘔血等出血表現(xiàn)，則立即予特利加壓素、生長抑素等止血治療，或重復(fù)內(nèi)鏡檢查等治療。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究主要結(jié)局為內(nèi)鏡干預(yù)后全因死亡（包括再出血、肝衰竭、肝腎綜合征、肝性腦病及其他原因）；次要觀察指標(biāo)為首次內(nèi)鏡治療后發(fā)生再出血，定義為治療5d后再次出現(xiàn)嘔血或黑便并導(dǎo)致以下情況之一：再次入院、輸血，血紅蛋白降低降低30g/L；6周內(nèi)死亡[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 本研究的數(shù)據(jù)處理及繪圖通過Microsoft Excel 2010以及SPSS 23.0完成。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布者則采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。計(jì)數(shù)及分類變量采用率及構(gòu)成比描述。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的比較采用檢驗(yàn)；其余計(jì)數(shù)變量及等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher-精確檢驗(yàn)。生存分析采用、Kaplan-Meier生存曲線描述，采用 Logrank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。對(duì)影響預(yù)后的多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。所有分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選情況 2008年1月1日-2015年1月31日間共計(jì)有955例60歲及以上患者因肝硬化食管胃靜脈曲張出血至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院接受內(nèi)鏡治療預(yù)防再出血。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選后，有617例因入院前或入院時(shí)已有肝癌或其他惡性腫瘤被排除；18例因合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病被排除；71例因入院前已接受其他二級(jí)預(yù)防措施而排除；31例因重要資料缺失而排除；37例因首次入院后立即失訪而被排除，最終納入分析的有181例患者。

2.2 基線情況 181例納入患者的主要基線臨床特征如表1所示?；颊吣挲g范圍在60歲至85歲之間，中位年齡65歲；其中男性87例，占48.1%。肝硬化病因方面，病毒性肝炎后肝硬化55例，占30.4%（包括乙肝后肝硬化51例及丙肝后肝硬化4例），其余病因包括自身免疫性肝炎者27例（14.9%），血吸蟲性肝硬化24例（13.3%），酒精性肝硬化19例（10.5%），以及其他不明原因肝硬化56例（30.9%）。入組患者中以Child A級(jí)和B級(jí)為主，分別占45.9%和50.3%，其中有100例為首次出血后患者，占55.2%。內(nèi)鏡下靜脈曲張類型中，食管靜脈曲張（EV，Esophageal Varices）型60例，占33.1%；胃底合并食管靜脈曲張（GOV,GastroesophagealVarices）型115例，占63.5%；孤立型胃底靜脈曲張（IGV,Isolated Gastric Varices）型6例，占3.3%。

2.3 生存及再出血隨訪情況 所有患者均從入組后隨訪至2016年1月31日，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月，范圍1～89個(gè)月。181例患者中共發(fā)生死亡43例 (23.7%)，失訪30例，中位生存時(shí)間（62±3.55）個(gè)月（95%可信區(qū)間55.04-68.96）。死因明確的患者22例，占總死亡51.1%，其中有4例死于肝功能衰竭，15例死于再出血，3例死于其他系統(tǒng)疾病，剩余21例死亡原因無法獲得。所有納入患者的1年、3年、5年生存率分別為92%、64%、40%，生存曲線見圖1。

表1 入組患者基線臨床特征（ =181）

圖1 患者遠(yuǎn)期生存曲線

在隨訪期間，181例患者中共發(fā)生內(nèi)鏡治療后再出血56例（30.9%），失訪28例，中位未再出血時(shí)間（61±6.14）個(gè)月（95%可信區(qū)間48.97-73.03），初次治療后1年、3年、5年未再出血率分別為71%、63%、38%。其中短期再出血（再出血時(shí)間≤8周）15例（8.3%），遠(yuǎn)期再出血41例（22.7%）?；颊邿o再出血時(shí)間曲線見圖2。

圖2 患者無再出血曲線

2.4 生存情況影響因素分析 研究年齡因素對(duì)預(yù)后的影響時(shí)，以70歲為分界，將患者分為≤70歲（=140）及＞70歲（=41）兩組，分別繪制生存曲線并進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組生存曲線沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（=0.232）。對(duì)影響患者生存情況的其他因素進(jìn)行單因素分析后，發(fā)現(xiàn)患者肝硬化病因、是否首次出血、Child分級(jí)、MELD評(píng)分、白蛋白、血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、肌酐、血鈉、是否有門脈血栓對(duì)生存影響都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而將患者按胃鏡下不同靜脈曲張分型分組后，則發(fā)現(xiàn)單純食管靜脈曲張（即EV型）的患者和存在胃靜脈曲張的患者（包括GOV和IGV型）之間生存曲線存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（=0.024），EV 型患者的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于其他類型，見圖3。在多因素分析中，靜脈曲張分型仍是老年患者遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(GOVEV,HR=2.382,95%可信區(qū)間 1.201-4.725），另一影響生存的因素則是內(nèi)鏡治療次數(shù)（HR=0.585,95%可信區(qū)間 0.445-0.771），內(nèi)鏡治療次數(shù)多于1次的患者遠(yuǎn)期生存率更高，見表2。

圖3 單純食管靜脈與其他類型靜脈曲張患者生存曲線比較

通過多因素分析表明，胃靜脈曲張患者預(yù)后較差，故對(duì)這部分患者根據(jù)內(nèi)鏡治療方法和次數(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步的分析。由于納入患者中 IGV型患者人數(shù)過少，故此部分主要分析GOV型患者。如將患者分為僅接受1次內(nèi)鏡治療（=29）及接受≥2次內(nèi)鏡治療（=86）兩組，則可以發(fā)現(xiàn)接受多次內(nèi)鏡治療組的遠(yuǎn)期生存情況優(yōu)于僅接受1次內(nèi)鏡治療人群（=0.000），見圖4。而在食管靜脈曲張患者中，這種差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.224）。

表2 遠(yuǎn)期生存影響因素的Cox回歸分析

圖4 GOV型患者遠(yuǎn)期生存與內(nèi)鏡治療次數(shù)

2.5 再出血情況影響因素分析 當(dāng)對(duì)影響再出血的因素進(jìn)行單因素分析時(shí)，納入了年齡、肝硬化病因、是否首次出血、Child分級(jí)、MELD評(píng)分、白蛋白、血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、肌酐、凝血酶原時(shí)間、是否有門脈血栓、門脈高壓性胃病等因素，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與再出血相關(guān)的因素，見表3。

表3 遠(yuǎn)期再出血影響因素的Cox回歸分析

3 討論

由于老年患者往往基礎(chǔ)情況較差，合并較多其他系統(tǒng)疾病，故造成醫(yī)生在面對(duì)老年靜脈曲張出血患者時(shí)顧慮較多，傾向采取保守治療。但既往研究表明年齡并不影響內(nèi)鏡治療后患者的生存率，且老年患者能耐受全麻下內(nèi)鏡治療，并未誘發(fā)或加重肝性腦病[7]，故在老年靜脈曲張出血患者中，同樣應(yīng)該積極采取內(nèi)鏡手段來預(yù)防再出血。

本研究結(jié)果顯示，60歲及以上老年肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者接受內(nèi)鏡治療后1年、3年、5年生存率分別為92%、64%、40%，無再出血率分別為71%、63%、38%。與我們之前報(bào)道結(jié)果相似[5]。結(jié)果差異主要體現(xiàn)在納入人群的不同，本研究剔除了脾切除等外科手術(shù)預(yù)防再出血的病例，而之前的報(bào)告沒有（脾切除比例在大于60歲人群占17.9%）。

本研究結(jié)果顯示，在60歲及以上老年患者中，影響遠(yuǎn)期生存率的因素包括靜脈曲張類型和內(nèi)鏡治療次數(shù)，而年齡、肝病嚴(yán)重程度、是否有腹水等均與生存無關(guān)；不同于一般人群研究結(jié)果顯示，Child分級(jí)、腹水、膽紅素水平等因素都被認(rèn)為是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3,8]。造成這種差異的一個(gè)原因可能是納入人群的不同。既往研究多是將全年齡段患者同時(shí)納入分析，可能掩蓋了不同年齡段之間預(yù)后因素存在的差異。本研究關(guān)注60歲及以上人群，排除了有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純食管靜脈曲張與其他靜脈曲張類型相比，在遠(yuǎn)期生存方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但是即使對(duì)于合并胃靜脈曲張的患者，通過多次內(nèi)鏡治療也可以顯著改善患者預(yù)后。另一方面，由于本研究中納入的Child C級(jí)患者較少，可能導(dǎo)致不足以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝病對(duì)預(yù)后的影響。

當(dāng)然，由于本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，存在一定的局限性。首先，由于資料的獲取主要通過門脈高壓靜脈曲張內(nèi)鏡治療登記數(shù)據(jù)庫并調(diào)閱病史和回顧性隨訪，有些信息如患者的合并用藥、合并癥等不夠全面；其次，在隨訪過程中，有部分患者出現(xiàn)失訪，可能影響生存分析的準(zhǔn)確性；第三，在電話隨訪時(shí)，有部分患者家屬不愿透露患者的死亡原因，也限制了進(jìn)一步針對(duì)肝病相關(guān)或再出血相關(guān)死亡影響因素的分析。此外，由于老年人本身情況較復(fù)雜，可能影響生存的因素較多，在本研究的分析中可能也存在遺漏。

綜上所述，本研究初步提示了老年食管胃靜脈曲張出血患者接受內(nèi)鏡治療預(yù)防再出血后的遠(yuǎn)期生存影響因素與靜脈曲張類型有關(guān)，針對(duì)預(yù)后不良的胃靜脈曲張患者連續(xù)多次內(nèi)鏡治療較單次內(nèi)鏡治療可否更好地改善患者預(yù)后，需要更大樣本量、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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