沈藝，黃俊玲，謝南姿

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院老年科，上海200065

侵襲性肺曲霉?。╥nvasivepulmonary aspergillosis，IPA）是肺曲霉病中最嚴(yán)重的類型，診斷困難，治療棘手。IPA除肺部病變外，可合并曲霉敗血癥和其他器官受累，也稱播散性或系統(tǒng)性曲霉病。近年來(lái)，隨著 IPA發(fā)病率上升，一些新的抗曲霉藥物的問(wèn)世為治療帶來(lái)希望，這就對(duì)診斷和治療提出新的要求。IPA的確診需要從病肺組織同時(shí)獲取病理學(xué)和微生物學(xué)的證據(jù)，故多數(shù)患者失去了治療機(jī)會(huì)。因此，從臨床實(shí)際和客觀需求出發(fā)讓需要治療的患者得到及時(shí)治療，同時(shí)防止過(guò)診和抗曲霉新藥的濫用。由于老年患者 IPA癥狀不典型，容易誤診，提高讀片能力，早期診斷IPA、開(kāi)展個(gè)性化的治療以及認(rèn)真的觀察病情變化是治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)將同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院老年科診治1例 IPA報(bào)告如下。

患者，男性，91歲，因“咳嗽、咳痰5 d，氣喘1 d”入院?；颊哂谌朐呵?天前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，初為黃痰，伴有低熱，體溫37.5℃。門診查血常規(guī)：白細(xì)胞10.1×109/L，中性粒細(xì)胞76.2%，胸部 CT示“兩肺慢性支氣管炎、肺氣腫，右肺中下葉及左肺散在少許慢性炎癥”。門診予左氧氟沙星抗感染、阿斯美平喘治療4 d，體溫正常，痰轉(zhuǎn)為白色，但入院前1天用力解大便后氣喘加重，故收治入院。既往患者有反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促病史10余年，高血壓、冠心病陳舊性心肌梗死、前列腺增生病史。年輕時(shí)曾患有瘧疾。1年前有帶狀皰疹病史。有50余年吸煙史，每天吸煙20支左右，目前已戒煙20年。無(wú)飲酒史?；颊咂饺障矚g翻閱和整理老報(bào)刊、字畫(huà)。入院體格檢查神志清楚，口唇無(wú)紫紺。氣管居中，桶狀胸，肋間隙增寬。兩肺呼吸音對(duì)稱，呼吸音低，兩肺底少許濕啰音，以左腋下明顯，未聞及哮鳴音。心率80次/min左右，偶可聞及早搏，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，雙下肢無(wú)浮腫。

患者入院后予以頭孢他啶靜滴抗感染、解痙、化痰治療1周，體溫恢復(fù)正常，痰少，活動(dòng)后稍氣促。1周后患者再次出現(xiàn)高熱，伴咳嗽、咳痰加重，痰液黏稠，不易咳出，改用頭孢吡肟聯(lián)合阿奇霉素抗感染治療3 d后體溫恢復(fù)正常，但氣促明顯加重，加用平喘、鎮(zhèn)靜和氟康唑抗真菌治療，并使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，患者氣促緩解不明顯，多次出現(xiàn)瀕死感，指脈氧反復(fù)跌至70%以下，并咯鮮血1次，約10mL左右。此時(shí)患者2次痰真菌培養(yǎng)示“曲霉菌”，故予以伏立康唑200 mg bid靜脈點(diǎn)滴抗真菌治療，氣喘有所好轉(zhuǎn)，但仍有高熱，痰黏，咳不出，加用米卡芬凈 (150mg/d靜滴后體溫恢復(fù)正常，氣促有所好轉(zhuǎn)，10d后改用伊曲康唑治療4周，體溫一直正常，但再次出現(xiàn)氣促加重。改用米卡芬凈150mg/d聯(lián)合伏立康唑400mg/d治療，用藥40d左右，患者一般情況逐漸好轉(zhuǎn)，無(wú)咳嗽、咳痰、氣喘發(fā)作。停用米卡芬凈，繼續(xù)予伏立康唑治療。7個(gè)月后患者臨床癥狀及影像學(xué)均明顯好轉(zhuǎn)，停藥3周患者病情穩(wěn)定，復(fù)查胸部CT較前略有好轉(zhuǎn)，門診隨訪。停藥1年余，患者未曾有發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰加重，日常生活能自理。

討論

該患者為高齡老人，有慢性咳嗽、咳痰、慢性阻塞性肺疾病史及廣譜抗菌藥物的使用史。此次有明確的急性呼吸道癥狀加重，且影像學(xué)可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)灶、空氣新月征，痰培養(yǎng)2次分離到曲霉。此外臨床抗真菌治療有效，均提示該患者是COPD基礎(chǔ)上合并侵襲性肺曲霉病[1]。

分析該患者用藥，先后予以氟康唑、伏立康唑及伊曲康唑。氟康唑治療無(wú)效；伏立康唑單獨(dú)運(yùn)用可看到療效，臨床氣喘、咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，體溫一度下降，但影像學(xué)改善不明顯，且用藥過(guò)程中有反復(fù)發(fā)熱；伊曲康唑?qū)η咕撵柟讨委熡幸欢ǒ熜?，但靜脈用藥至3周左右，患者再次出現(xiàn)氣喘現(xiàn)象，結(jié)合胸水、四肢末端的少許浮腫、心率增快，臨床上考慮心衰可能，予以停用。

三唑類藥物與棘白霉素類藥物從藥物作用機(jī)制上來(lái)說(shuō)可以聯(lián)合運(yùn)用，三唑類藥物作用于真菌細(xì)胞膜，而棘白霉素類藥物作用于真菌細(xì)胞壁[3]。聯(lián)合用藥具有增強(qiáng)殺菌活性、降低藥物劑量并減少其不良反應(yīng)及預(yù)防快速出現(xiàn)的耐藥等優(yōu)點(diǎn)。聯(lián)合卡泊芬凈和兩性霉索B或伊曲康唑具有抗曲霉菌屬的相加和協(xié)同效應(yīng)。但臨床上可能由于價(jià)格昂貴的關(guān)系，聯(lián)合用藥較少見(jiàn)。

2013年11月21日胸部CT

2013年12月10日胸部CT

2014年1月27日胸部CT

2014年3月29日胸部CT

2014年8月6日胸部CT（已停藥）

2015年4月11日胸部CT

影像學(xué)上本例患者感染較重，且病情反復(fù)。最終病情走向好轉(zhuǎn)是聯(lián)合運(yùn)用伏立康唑和米卡芬凈治療的結(jié)果。隨后序貫單用伏立康唑治療，病情穩(wěn)定。

抗曲霉菌的療程臨床上爭(zhēng)議較大。有專家提出經(jīng)驗(yàn)性用藥6個(gè)月，亦有專家建議影像學(xué)恢復(fù)正常方可停藥。

該患者是位高齡老人，長(zhǎng)期抗真菌藥物治療引起了納差和譫妄。故治療總療程達(dá)7個(gè)月（其中伏立康唑運(yùn)用6個(gè)月，伊曲康唑用藥28d，聯(lián)合米卡芬凈共50 d），患者無(wú)咳嗽、咳痰、發(fā)熱，查體兩肺干濕啰音不明顯。予以停藥臨床觀察。停藥后1個(gè)月復(fù)查CT仍可見(jiàn)好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，且患者胃口逐漸好轉(zhuǎn)，可下床至床邊活動(dòng)。停藥后每月隨訪 CT，末次檢查為2015年4月，提示炎癥仍在逐漸吸收。至2015年底，該患者已停藥1年半，一般情況好，出院至今未見(jiàn)明顯咳嗽、咳痰及發(fā)熱癥狀，生活基本自理。

曲霉菌患者往往免疫力低下，對(duì)于住院期間的患者更容易發(fā)生院內(nèi)感染。該患者每一次病情反復(fù)時(shí)（出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白增高），根據(jù)經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合運(yùn)用抗生素治療，但臨床上多次痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)并未見(jiàn)陽(yáng)性。

既往認(rèn)為曲霉菌為條件致病菌，多見(jiàn)于ICU及有血液系統(tǒng)疾病患者，隨著高齡患者增多，廣譜抗生素的廣泛運(yùn)用，肺曲霉菌的感染有增多趨勢(shì)。該患者院外起病，運(yùn)用廣譜抗生素后病情急劇加重。提示在治療過(guò)程中如果廣譜抗生素治療無(wú)效時(shí)一定要考慮真菌感染，尤其是曲霉菌感染。其次曲霉菌感染的影像學(xué)特征比較明顯，有助于曲霉菌的早期診斷。對(duì)于重癥患者可以考慮聯(lián)合三唑類和棘白霉素類藥物。臨床癥狀緩解、痰菌正?；蛴跋駥W(xué)好轉(zhuǎn)是否作為停藥指征仍值得商榷，該患者目前仍在門診隨訪中。

[1]KhanAN,JonesC,MacdonaldS.Bronchopulmonaryaspergillosis：a review[J].CurrProbl DiagnRadiol,2003,32(4):156-168.

[2] 黃振,陳小龍.抗真菌劑兩性霉素B的結(jié)構(gòu)修飾 [J].中國(guó)抗生素雜志,2010,35(8):571-575.

[3] Cadranel J,Philippe B,Hennequin C.Voriconazole for chronic pulmonaryaspergillosis:aprospectivemulticenter trial[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2012,31(11):3231-3239.