繆歡歡，謝瑞滿

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年科，上海200032

腦小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是腦血管病中的一個重要類型，隨著人口老齡化的加劇，CSVD的發(fā)病率逐年增高，由其所致的血管性認(rèn)知功能障礙患者數(shù)也在不斷增加，目前已成為血管性認(rèn)知功能障礙的最常見原因。近幾年的國際卒中會議提出了“小血管病引起大問題”的論點(diǎn)，關(guān)于CSVD的認(rèn)知功能、影像學(xué)特征及生物標(biāo)記物等研究逐漸成為國內(nèi)外腦血管病研究的熱點(diǎn)。本文將介紹 CSVD的定義、分類、神經(jīng)影像學(xué)特征、CSVD相關(guān)認(rèn)知功能障礙的危險因素、血與腦脊液的生物標(biāo)記物以及神經(jīng)心理學(xué)評估量表等方面的研究進(jìn)展。

1 CSVD的定義

CSVD是一個臨床綜合征，指各種病因影響腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細(xì)血管所致的病理過程。由于影像學(xué)檢查的局限性，只能檢測到腔隙性腦梗死（lacunar infarction,LI）和腦白質(zhì)病變，卻不能檢測小血管病變，CSVD通常指腦實質(zhì)的病變而非小血管本身的病理改變[1]。

2 CSVD的分類

CSVD 按其病理和病因?qū)W可以分為6類：（1）小動脈硬化或年齡及血管危險因素相關(guān)的小血管病；（2）散發(fā)性和遺傳性腦淀粉樣血管??；（3）不同于腦淀粉樣血管病的遺傳性小血管病，如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。唬?）炎癥性及免疫介導(dǎo)的小血管?。唬?）靜脈膠原性疾??；（6）其他小血管病。其中以年齡及高血壓相關(guān)的小血管病和腦淀粉樣血管病最為常見[1]。

3 CSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征

影像學(xué)的發(fā)展為CSVD觀察提供了有價值的技術(shù)手段。CSVD在影像學(xué)上的表現(xiàn)可分為4類，包括LI、腦白質(zhì)高信號（white matterhyperintensities,WMH）、腦微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）和血管周圍間隙擴(kuò)大。其中WMH在 T2加權(quán)像上更為清楚，LI在彌散加權(quán)像上更明顯，而CMB最好通過梯度回波技術(shù)或磁敏感加權(quán)成像觀察[2]。

4 CSVD與認(rèn)知功能障礙

CSVD的發(fā)展可損傷腦組織，導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment,VCI）。VCI主要分為3類，包括無癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆（vascular dementia,VaD）和混合性癡呆（mixed dementia,MD）。而MD即阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）和VaD的混合型。

4.1 CSVD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的危險因素 CSVD可發(fā)展成VCI，積極治療血管危險因素如高血壓和糖尿病，能改善由血管因素所致的認(rèn)知功能障礙及癡呆[3]。通過檢測血清中25-羥維生素D來評估維生素 D的水平及測量血壓等值發(fā)現(xiàn)，同時存在高血壓與維生素D缺乏會增加罹患VaD的風(fēng)險[4]。另有一項前瞻性研究探究基底節(jié)（basal ganglia,BG）區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces,EPVS）與高血壓及輕度認(rèn)知障礙（mild cognitiveimpairment,MCI）之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的BG區(qū)EPVS與腎臟損害及服用降壓藥的依從性差相關(guān)，而BG區(qū)EPVS并不獨(dú)立存在于MCI，而是與CSVD的其他標(biāo)志物如腦白質(zhì)病變和腔隙病變共存[5]。有研究表明葉酸、維生素B12及甲狀腺激素水平降低可能是VaD患者認(rèn)知功能下降的影響因素[6]。

4.2 CMB與認(rèn)知功能障礙 研究人員對503例50～85歲患有CSVD的非癡呆老年人進(jìn)行一項前瞻性隊列研究，結(jié)果CMB與認(rèn)知功能障礙的最早期表現(xiàn)相關(guān)，尤其是客觀認(rèn)知表現(xiàn)較好的非癡呆CSVD患者，CMB獨(dú)立于腦白質(zhì)病變和LI，與主觀認(rèn)知障礙相關(guān)[7]。CMB的部位不同，與其相關(guān)的疾病類型也不盡相同。一項納入226例認(rèn)知功能障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦葉微出血與皮質(zhì)下缺血性小血管病及腦淀粉樣血管病相關(guān)，而腦深部微出血只與皮質(zhì)下缺血性小血管病相關(guān)，而與腦淀粉樣血管病無關(guān)[8]。

4.3 腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙 WMH可以預(yù)測MCI患者的認(rèn)知快速下降，被認(rèn)為是VCI的獨(dú)立影響因素。但也有研究表明CSVD患者中WMH或正常信號的腦白質(zhì)區(qū)出現(xiàn)微結(jié)構(gòu)的破壞均能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，且這種認(rèn)知功能障礙具有區(qū)域特異性，其中胼胝體膝部和壓部與認(rèn)知功能明顯相關(guān)[9]。WMH因其位置及嚴(yán)重程度不同可發(fā)展成不同類型的癡呆。一項研究隨訪觀察基線水平的MCI患者經(jīng)過一段時間將發(fā)展成何種類型的癡呆，以探索WMH對于癡呆類型的預(yù)測作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的腦室周圍WMH可以預(yù)測各種癡呆，尤其是 AD，而對于皮質(zhì)下VaD而言，腦室周圍和腦深部WMH均可做出預(yù)測[10]。

4.4 CSVD與AD 眾所周知AD進(jìn)展過程中會出現(xiàn)海馬萎縮，而有研究發(fā)現(xiàn)小血管病所致的癡呆也可見海馬萎縮，因此海馬萎縮并非AD所特有，而是MCI或各種類型癡呆均有的一個標(biāo)志物。研究者還在研究海馬容量和腦白質(zhì)病變之間的關(guān)聯(lián)時發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)腦白質(zhì)病變達(dá)到一定程度時才有可見的海馬萎縮[11]。淀粉樣蛋白（amyloid-,A）沉積被認(rèn)為是 AD的一個特征性病理改變，而在 CSVD中，有研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變可能與 A的產(chǎn)生或清除異常有關(guān)，尤其是A亞型中的A 38和A 40，且CSVD與A沉積可能相互促進(jìn)[12]。但另一項研究評估了127例皮質(zhì)下VCI患者CSVD與A沉積對神經(jīng)精神癥狀的影響之后，認(rèn)為CSVD與A 沉積沒有相互作用，而是獨(dú)立地影響神經(jīng)精神癥狀[13]。

5 生物標(biāo)記物

血和腦脊液中的生物標(biāo)記物能夠輔助診斷由CSVD所致的 VCI。高同型半胱氨酸血癥被認(rèn)為是腦血管病的獨(dú)立危險因素，葉酸和維生素B12可以有效降低VCI非癡呆患者的同型半胱氨酸水平，同時提高認(rèn)知功能[14]。慢性炎癥反應(yīng)在CSVD中也起到重要作用，研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降的患者其血液循環(huán)中的白介素-6及 C反應(yīng)蛋白水平升高[15-16]。腦白質(zhì)病變和LI患者血液循環(huán)中的可溶性黏附分子-1水平升高[17]。腦脊液的候選標(biāo)記物包括：（1）腦脊液中硫苷脂水平與腦白質(zhì)病變進(jìn)展之間的關(guān)系能反應(yīng)髓鞘再生，而髓鞘再生是對與白質(zhì)改變相關(guān)的脫髓鞘過程做出的應(yīng)答[18]；（2）基質(zhì)金屬蛋白酶-9也是與腦白質(zhì)病變進(jìn)展相關(guān)的腦脊液生物標(biāo)記物[19]；（3）腦脊液與血清白蛋白的比例，VaD患者腦脊液與血清白蛋白的比例升高[20]。

6 神經(jīng)心理學(xué)評估量表

神經(jīng)心理學(xué)評估量表是臨床上篩查和診斷早期認(rèn)知功能障礙的常用手段，臨床上廣泛應(yīng)用的2個有效反映認(rèn)知功能的評估量表就是蒙特利爾認(rèn)知評估表（Montrealcognitive assessment,MoCA）以及簡易精神狀態(tài)檢查（minimental state examination,MMSE）。有研究表明對于CSVD所致的腦微結(jié)構(gòu)損害，MoCA較MMSE更敏感，考慮MoCA存在精神心理評估，尤其是反應(yīng)執(zhí)行功能和精神運(yùn)動速度的條目[21]。研究人員通過改進(jìn)現(xiàn)有的評估量表創(chuàng)建了新的評估量表，如簡易記憶和執(zhí)行測試是評估CSVD所致的VCI患者認(rèn)知功能的工具，具有測試時間短和重測信度高的優(yōu)點(diǎn)[22]。也有研究采用畫鐘測驗、數(shù)字廣度倒背測驗及日常生活活動能力量表，但目前仍沒有統(tǒng)一的、適合腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)心理學(xué)評估量表。

綜上所述，雖然在CSVD研究方面已取得了不少進(jìn)展，但在CSVD相關(guān)的影像學(xué)檢查、血與腦脊液的生物標(biāo)記物檢測以及神經(jīng)精神量表評估等方面仍需進(jìn)一步深入探索，以期對CSVD進(jìn)行更加準(zhǔn)確的診斷和有效的防治。

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