儲(chǔ) 睿,朱剛艷

RyR2在心律失常中的研究進(jìn)展

儲(chǔ) 睿,朱剛艷

心臟的正常收縮舒張功能依賴(lài)于胞質(zhì)內(nèi)及肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)這種穩(wěn)態(tài)被破壞會(huì)導(dǎo)致多種心臟疾病。RyR2是位于心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子釋放通道，其功能異常會(huì)導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，出現(xiàn)心律失常、心肌肥厚和心力衰竭等多種心臟疾病的發(fā)生。RyR2通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度介導(dǎo)心律失常的發(fā)生，但是具體作用機(jī)制尚不明了。本文對(duì)RyR2功能異常誘發(fā)心律失常的可能機(jī)制做一綜述，為將來(lái)的臨床治療提供更可靠的依據(jù)。

蘭尼堿受體鈣釋放通道；心律失常；調(diào)節(jié)蛋白；作用機(jī)制；綜述

心律失常是由于心臟活動(dòng)起源和(或)傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心臟搏動(dòng)頻率和(或)節(jié)律異常的一類(lèi)疾病。正常心臟激動(dòng)起源于竇房結(jié)，沿著傳達(dá)系統(tǒng)依次下傳，激動(dòng)心房和心室，如果竇房結(jié)激動(dòng)異?；騻鲗?dǎo)異常時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)心律失常。心律失?？蓡为?dú)發(fā)病亦可與冠心病、心肌病和風(fēng)濕性心臟病等其他心血管疾病伴發(fā)，最終可能導(dǎo)致心力衰竭(心衰)、猝死等。經(jīng)典治療心律失常藥物的作用靶位多聚集于細(xì)胞膜上的離子通道[1]，但是治療效果不明顯，因此研究細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，尋找更有效的治療靶點(diǎn)成為目前的研究熱點(diǎn)。雷諾定受體2(ryanodine receptor2， RyR2)是位于心肌細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)上重要的鈣離子釋放通道，對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度有重要影響[2]。近年來(lái)基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，阻斷心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)上RyR2可減少不良心血管事件的發(fā)生。本文就RyR2功能異常導(dǎo)致心律失常的發(fā)生機(jī)制做一綜述。

1 RyR2的結(jié)構(gòu)和功能

雷諾定受體(ryanodine receptors， RyRs)又稱(chēng)蘭尼堿受體，是目前已知的最大的鈣離子通道，由4個(gè)同源亞基圍成一個(gè)中央有孔的能夠調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)出的鈣離子通道[3]。研究發(fā)現(xiàn)RyRs有3種亞型，并且分別由不同基因表達(dá)，RyR1主要分布在骨骼肌上，RyR3主要分布于腦組織中，而RyR2則主要在心肌上表達(dá)。鈣調(diào)蛋白、Cav1.2、Sorcin、FKB12.6、受磷蛋白(phospholamban， PLB)等結(jié)合蛋白和鈣、鎂等多種金屬離子可通過(guò)復(fù)雜的門(mén)控通達(dá)調(diào)節(jié)RyR2，對(duì)各種刺激產(chǎn)生應(yīng)答[4]。

Yatani等[5]很早就展開(kāi)研究發(fā)現(xiàn)，RyR2是位于心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子釋放通道，對(duì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度影響尤為顯著。當(dāng)興奮沖動(dòng)傳導(dǎo)至心肌細(xì)胞時(shí)，通過(guò)鈣誘導(dǎo)鈣釋放為心肌收縮肌質(zhì)網(wǎng)提供鈣離子,參與心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)過(guò)程。即正常情況下，心肌細(xì)胞去極化時(shí)，位于細(xì)胞膜上的L-鈣離子通道開(kāi)放，少量的鈣離子內(nèi)流，胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度在短時(shí)間內(nèi)迅速增加，激活肌質(zhì)網(wǎng)上的RyR2同步開(kāi)放釋放鈣離子，胞質(zhì)內(nèi)鈣離子迅速增加，引起心肌收縮。而功能異常的RyR2開(kāi)放可引發(fā)“鈣火花”，即單個(gè)RyR2開(kāi)放引發(fā)鈣離子通過(guò)其釋放引起胞質(zhì)內(nèi)濃度短暫升高，不能觸發(fā)心肌收縮[6]。

2 RyR2功能相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白

RyR2是一種骨架蛋白，可以與很多調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，且RyR2通道包含多個(gè)磷酸位點(diǎn)，每個(gè)位點(diǎn)的穩(wěn)定狀態(tài)取決于蛋白激酶和磷酸酶之間的平衡[7]。若繼而通道過(guò)磷酸化，則會(huì)增加心律失常及心衰的發(fā)生[8]。近來(lái)，F(xiàn)KBP12.6、Ca2+/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulim-dependent protein kinase Ⅱ， CaMKⅡ)和PLB受到廣泛關(guān)注，它們會(huì)引起RyR2磷酸化改變，增加通道的開(kāi)放頻率，最終出現(xiàn)舒張期鈣滲漏。鈣滲漏直接影響SR，使胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度和鈣瞬變幅度降低，繼而產(chǎn)生致心律失常性鈣波[9]。

2.1CaMKⅡ CaMKⅡ是介導(dǎo)RyR2開(kāi)放釋放鈣離子的重要調(diào)節(jié)蛋白，由12個(gè)具有氨基端催化區(qū)、中間調(diào)控區(qū)和羥基端鏈接區(qū)單體組成，廣泛存在于肌肉、神經(jīng)和免疫組織中，共有α、β、γ和δ 4種亞型。在人和哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞中以δ亞型CaMKⅡ?yàn)橹?，其有CaMKⅡδB和CaMKⅡδC兩種剪接變異體，分別調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄活性和細(xì)胞膜興奮性及細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定性[10]。CaMKⅡ能磷酸化RyR2，繼而誘發(fā)產(chǎn)生早后除極、SR鈣滲漏、鈉鈣交換電流和延遲后除極，導(dǎo)致動(dòng)作電位延長(zhǎng)，這一系列的電生理改變有助于心律失常的發(fā)生[11]。吳鋼等[12]采用過(guò)表達(dá)CaMKⅡ的轉(zhuǎn)基因心肌肥厚大鼠模型，證實(shí)了CaMKⅡ表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)磷酸化狀態(tài)RyR2增加，繼而舒張期鈣滲漏；同時(shí)還增強(qiáng)L-鈣離子通道活性，其開(kāi)放概率的增加從多個(gè)方面影響鈣離子穩(wěn)態(tài)。鈣離子代謝與心臟正常電生理密切相關(guān)，鈣穩(wěn)態(tài)失衡易于誘發(fā)心律失常。應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮及β受體激動(dòng)劑可使CaMKⅡ大量激活，此時(shí)心電圖心律失常檢出率明顯升高[13]。

有研究在大量慢性心房顫動(dòng)(房顫)患者中發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡ活性增加，并且RyR2上Ser2814(在有些動(dòng)物中為Ser-2815)位點(diǎn)發(fā)生過(guò)磷酸化[14-15]。Kushnir等[16]研究采用心衰模型，發(fā)現(xiàn)CaMKⅡ可磷酸化RyR2上Ser-2814位點(diǎn)。Kirchhof等[17]在房顫小鼠模型中證實(shí)，RyR2上Ser-2814位點(diǎn)過(guò)磷酸化在維持自發(fā)性房顫中發(fā)揮著重要作用。van Oort等[18]培育了RyR2 S2814D轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)小鼠體內(nèi)CaMKⅡ持續(xù)活化，并且很容易誘發(fā)室性心律失常和心源性猝死。而在RyR2 S2814A轉(zhuǎn)基因小鼠中，采用心臟離體灌流誘發(fā)房顫，與正常組相比房顫發(fā)生率明顯降低[14]。肖幸[19]采用新西蘭大白兔制備兔心肌肥厚模型，并用CaMKⅡ特異性阻斷劑KN-93進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RyR2上Ser-2815水平降低，心律失常發(fā)生率較正常組低。在RyR2 S2814A轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn),2814位點(diǎn)上的絲氨酸被苯丙氨酸代替后，心律失常發(fā)生率降低，但是仍有一部分RyR2被CaMKⅡ磷酸化，說(shuō)明Ser2814并不是被磷酸化的唯一位點(diǎn)[20]。大多數(shù)證據(jù)還是支持CaMKⅡ會(huì)增加RyR2上Ser2814位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致SR中鈣滲漏和心律失常的發(fā)生。

2.2蛋白激酶(protein kinase A, PKA) RyR2磷酸化影響自身功能,并且被磷酸化的位點(diǎn)比較固定。Respress等[20]在小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，PKA主要磷酸化位點(diǎn)為Ser2808(在某些物種為Ser2809)。RyR2被PKA在Ser2808位點(diǎn)過(guò)磷酸化后，使得RyR2上對(duì)其有抑制功能的調(diào)節(jié)蛋白FKBP12.6解離，繼而RyR2空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，形成舒張期鈣滲漏[21]。Li等[22]在基因敲除的小鼠模型中證實(shí)，RyR2上缺乏FKBP12.6時(shí)，RyR2功能異常，心肌細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)嚴(yán)重鈣滲漏和觸發(fā)電活動(dòng)。

Wehrens等[23-24]在RyR2上2808位絲氨酸殘基突變?yōu)樘於彼嵝∈笾杏^察到RyR2開(kāi)放頻率增加，舒張期鈣滲漏增加，位于細(xì)胞膜上的鈉鈣交換活動(dòng)增強(qiáng)，產(chǎn)生延遲后除極，房顫和室性心律失常發(fā)生率顯著升高。與他們既往研究結(jié)果一致，即RyR2發(fā)生S2808A突變時(shí)，RyR2異?；顒?dòng)被抑制，開(kāi)放頻率降低；同時(shí)轉(zhuǎn)基因小鼠心肌梗死后心衰發(fā)病率降低，推斷可能是因?yàn)橥蛔兊腞yR2不能被PKA磷酸化。PKA能將許多蛋白磷酸化，信號(hào)傳導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程可以歸納為：腺苷酸環(huán)化酶活化→催化三磷腺苷激活→環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白→PKA→效應(yīng)器。當(dāng)在應(yīng)激或有心臟基礎(chǔ)疾病的情況下，PKA增加，導(dǎo)致RyR2上S2808位點(diǎn)過(guò)磷酸化，繼而誘發(fā)心律失常。

2.3PLB PLB是位于肌質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白，由親水區(qū)域和疏水區(qū)域兩部分組成，親水區(qū)域包括胞漿部分和3個(gè)磷酸化位點(diǎn)，而疏水區(qū)域鑲嵌在肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)[25]。del Monte等[26]在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，阻斷PLB與RyR2的磷酸化相關(guān)，轉(zhuǎn)基因抑制PLB生成，其對(duì)RyR2的磷酸化作用減弱。PLB主要影響的是位于SR鈣離子ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase， SERCA2a)活性。非磷酸化PLB可以結(jié)合到SERCA2a，降低SR鈣三磷腺苷酶對(duì)鈣離子的親和力，抑制SERCA2a活性[27]。心肌舒張期時(shí)，位于肌質(zhì)網(wǎng)上的SERCA2a激活，將收縮期經(jīng)RyR2釋放的鈣離子回收至SR中；剩下的少數(shù)鈣離子通過(guò)位于胞膜上的鈉鈣交換進(jìn)行轉(zhuǎn)移，維持胞質(zhì)內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)。眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持，SERCA2a表達(dá)量的增加可以改善心衰模型心肌細(xì)胞的收縮和舒張功能[28-29]。磷酸化的PLB可增強(qiáng)RyR2對(duì)SERCA2a的負(fù)性調(diào)控作用[30]。

Liu等[31]對(duì)于易感人群進(jìn)行基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，編碼PLB的外顯子第25位氨基酸殘基原本的精氨酸被半胱氨酸替代,這一改變導(dǎo)致PLB對(duì)SERCA2a抑制作用進(jìn)一步增強(qiáng)，繼而影響心肌細(xì)胞收縮功能、干擾鈣離子穩(wěn)態(tài)及增加心律失常的發(fā)生。早前對(duì)PLB的研究發(fā)現(xiàn)，編碼PLB的基因有常見(jiàn)的4個(gè)突變部位，分別是V49G、L39X、R9C和Arg14Del，其突變后合成的PLB可增強(qiáng)對(duì)SRECA2a的磷酸化，繼而削弱SERCA2a對(duì)鈣離子親和力，舒張期胞質(zhì)內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。

2.4其他調(diào)節(jié)蛋白 RyR2還可與肌質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)junctophilin-2、triadin及calsequestrin 3種蛋白相連。在SR腔內(nèi)側(cè)，calsequestrin并非直接與RyR2相連，而是通過(guò)junctophilin-2和triadin錨定于鈣離子釋放部位附近[8]。Beavers等[34]在小鼠中發(fā)現(xiàn)，junctionphilin-2在RyR2功能穩(wěn)定方面有著重要作用，編碼junctionphilin-2的基因中的169位氨基酸殘基被賴(lài)氨酸替代，junctophilin-2功能異常，而失去其穩(wěn)定RyR2功能的作用。上述改變均會(huì)影響RyR2正常功能，導(dǎo)致舒張期鈣滲漏，觸發(fā)心律失常。

3 抗心律失常的藥物

心律失常發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前治療措施主要是針對(duì)位于細(xì)胞膜上的鈉離子、鉀離子及鈣離子通道[35]。傳統(tǒng)的離子通道阻斷劑對(duì)心律失常的治療效果并不佳[36]。特異性作用于RyR2的抗心律失常藥物還在研究中，已有報(bào)道稱(chēng)，β受體拮抗劑可以阻斷RyR2上Ser2808位點(diǎn)(人類(lèi)為Ser2809)發(fā)生磷酸化，間接減少RyR2復(fù)合物上calstabin2的耗竭，最終有助于緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣滲漏，保護(hù)心肌，減少心律失常的發(fā)生[37]。

臨床上，用于治療惡性高熱的硝苯呋海因作用機(jī)制為阻斷位于骨骼肌上的RyR1，緩解臨床癥狀。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，硝苯呋海因可阻斷心肌細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)上RyR2鈣異常釋放，而對(duì)正常離體心肌肌質(zhì)網(wǎng)RyR2無(wú)作用[38]。但是臨床上還未將硝苯呋海因應(yīng)用于心律失常的治療，如果其對(duì)人心肌細(xì)胞RyR2也有類(lèi)似作用，可阻斷肌質(zhì)網(wǎng)主要鈣離子通道RyR2，繼而降低細(xì)胞內(nèi)舒張期過(guò)高的游離鈣離子濃度，減輕鈣超載，將可降低心律失常的發(fā)生概率。

4 展望

本文論述了調(diào)節(jié)蛋白對(duì)RyR2功能的影響，而RyR2的調(diào)控機(jī)制仍存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)在針對(duì)RyR2的特異性藥物仍在研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)硝苯呋海因不僅可以阻斷RyR1，而且也可阻斷功能異常的RyR2，但是其還處于臨床試驗(yàn)階段。今后應(yīng)進(jìn)一步探討RyR2對(duì)心律失常、心肌肥厚和心衰等心血管疾病的作用機(jī)制，為將來(lái)的臨床治療提供更可靠的依據(jù)。

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湖北省公益性項(xiàng)目(2014BKB078)

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院老年病科

朱剛艷，E-mail：13607129038@163.com

R977.6:R541.7

A

1002-3429(2017)10-0113-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.036

2017-02-17 修回時(shí)間：2017-04-26)