郭 旋，李 佳，李 遠，董士民

·文獻薈萃與綜述·

β受體阻滯劑在嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者臨床應用中的meta分析

郭 旋，李 佳，李 遠，董士民

目的評價β受體阻滯劑對嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者的臨床效應。方法以β受體阻滯劑、受體阻滯劑、膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒癥休克等為中文檢索詞，以β、beta、β blocker、β adrenergic、esmolol、sepsis、septic shock等為英文檢索詞，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識庫、PubMed、EMBASE、CBM等數(shù)據(jù)庫相關文獻，評價對患者28 d病死率、心率、心指數(shù)、心搏量、中心靜脈壓(CVP)、平均動脈壓(MAP)的影響。結果共納入文獻7篇，其中包括4篇英文文獻和3篇中文文獻，共9852例患者。meta分析結果顯示：β受體阻滯劑能夠降低嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率(95% CI:0.62，0.86,P=0.0001)及心指數(shù)(95% CI:-1.19，-0.66,P<0.0001),減慢患者心率(95% CI:-20.61，-15.02,P<0.0001)；對心臟心搏量、CVP、MAP無明顯影響。結論β受體阻滯劑可降低嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率、心率及心指數(shù)，期待更多多中心、大樣本量臨床隨機對照試驗進一步研究。

β受體阻滯劑；膿毒癥；死亡率；心率；Meta分析

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1],其伴隨器官功能障礙可發(fā)展為嚴重膿毒癥。由膿毒癥引起的低血壓且經(jīng)液體治療仍未好轉則可發(fā)展為膿毒性休克。膿毒癥患者預后差,病死率高[2]。心肌功能障礙及心力衰竭是膿毒癥嚴重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為心肌收縮功能受損，心室腔擴大、射血能力下降、對容量負荷收縮反應差等。β受體阻滯劑可以通過抑制腎上腺素能受體,減慢心率,減弱心肌收縮力,降低血壓,減少心肌耗氧量,防止兒茶酚胺對心臟的損害,從而改善左室和血管的重構及功能。本文采用meta分析法對國內外β受體阻滯劑治療膿毒癥及膿毒性休克患者的效果進行綜合分析，以期為臨床實踐和即將開展的大型多中心聯(lián)合試驗提供數(shù)據(jù)和參考。

1 材料與方法

1.1文獻檢索 以β受體阻滯劑、受體阻滯劑、膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、隨機或對照為中文檢索詞，以β、beta、β blocker、β adrenergic、esmolol、sepsis、septic shock、RCT為英文檢索詞。計算機檢索PubMed(2012年1月—2016年1月)、EMBASE(2012年1月—2016年1月)、CBM(1978年1月—2016年1月)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(2012年1月—2016年1月)、萬方數(shù)據(jù)庫(2012年1月—2016年1月)收錄的相關文獻。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：發(fā)表的可收集到的全文或原著文獻；針對β受體阻滯劑對膿毒癥臨床治療作用的薈萃分析,觀察指標包括28 d病死率、心率、心搏量、心指數(shù)、中心靜脈壓(CVP)、平均動脈壓(MAP)水平等;患者均符合“2012年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南”和“中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)”[1]中膿毒癥和膿毒性休克診斷標準；患者均給予β受體阻滯劑治療；患者年齡>18周歲。

1.2.2排除標準：非嚴重膿毒癥或者膿毒癥休克患者文獻；患者年齡<18周歲，或僅為老年患者或者老年患者占大部分；患者有慢性心臟病等合并癥或心功能較差；重復發(fā)表的、動物實驗類、綜述類、試驗數(shù)據(jù)相同或無法提取可用數(shù)據(jù)的文獻，以及未設置空白對照組、試驗設計不嚴謹、統(tǒng)計學方法不恰當?shù)奈墨I。

1.3文獻質量評價 由2名研究者獨立對文獻進行篩選，根據(jù)納入及排除標準對文獻資料進行提取并核對，若存有異議由第3名研究者進行決策。根據(jù)Jadad量表[3]對所納入文獻進行方法學質量評分,評價內容包括：是否由隨機數(shù)列產(chǎn)生(即研究隨機數(shù)列的介紹是否詳細)；是否采用分配隱藏(即研究過程是否采用正確的分配隱藏方法)；是否采用盲法；是否詳細說明研究中退出或失訪患者數(shù)及其原因；是否存在發(fā)表偏倚(即研究結果是否存在選擇性報告問題)；有無其他偏倚情況。Jadad量表評分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。異質性檢驗采用Q檢驗，P≥0.10，I2≤50%時采用固定效應模型進行分析，否則采用隨機效應模型進行分析。同時通過漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1檢索結果及基本信息 初步檢索文獻3894篇,經(jīng)逐層篩選，最終納入文獻7篇[4-10],其中包括4篇英文文獻和3篇中文文獻，共9852例患者。7篇文獻均采用隨機序列分組，受試者和研究者雙盲，基線資料見表1。

表1 嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者應用β受體阻滯劑治療的納入文獻基線資料

2.2meta分析結果

2.2.1對28 d病死率的影響：有3篇文獻[5，7-8]對患者28 d病死率進行了評價。各研究間不存在異質性(P=0.10,I2=57%),采用隨機效應模型進行分析,結果顯示差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.73,95% CI:0.62，0.86,P=0.0001)，漏斗圖結果顯示數(shù)據(jù)無偏倚。表明應用β受體阻滯劑對降低嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率有效。見圖1。

圖1β受體阻滯劑治療嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者28d病死率結果分析

1a.meta分析森林圖，1b.漏斗圖

2.2.2對心率的影響：4篇文獻[4-5，9-10]報道了β受體阻滯劑對心率的影響。各研究間存在異質性(P=0.0003,I2=84%),采用隨機效應模型進行分析,結果顯示差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-17.82,95% CI:-20.61，-15.02,P<0.00001]，漏斗圖結果示數(shù)據(jù)無偏倚，表明應用β受體阻滯劑對減慢嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者心率有意義。見圖2。

2.2.3對心指數(shù)的影響：4篇文獻[4,8-10]報道了β受體阻滯劑對心指數(shù)的影響。各研究間不存在異質性(P=0.02,I2=80%),采用隨機效應模型進行分析,結果顯示差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.92,95% CI:-1.19，-0.66,P<0.00001]。表明β受體阻滯劑對降低嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者的心指數(shù)有影響。見圖3。

圖2β受體阻滯劑治療嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者心率結果分析

2a.meta分析森林圖，2b.漏斗圖

2.2.4對心搏量的影響：2篇文獻[4，6]報道了β受體阻滯劑對患者心搏量的影響。各研究不存在異質性(P=0.15,I2=51%),采用隨機效應模型進行分析,結果顯示差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-2.84,95% CI:-10.01，4.34,P=0.44)。即不能認為β受體阻滯劑對嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者的心搏量產(chǎn)生影響。見圖4。

2.2.5對CVP的影響：2篇文獻[5，10]報道了β受體阻滯劑對CVP的影響。各研究間不存在異質性(P=0.60,I2=0)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.04,95% CI:-0.53，0.60,P=0.89]。即不能認為β受體阻滯劑可以對嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者CVP產(chǎn)生影響。見圖5。

圖3 β受體阻滯劑治療嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者心指數(shù)的meta分析森林圖

圖4 β受體阻滯劑治療嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者心搏量的meta分析森林圖

圖5 β受體阻滯劑治療嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者中心靜脈壓的meta分析森林圖

2.2.6對MAP的影響：2篇文獻[5，10]報道了β受體阻滯劑對MAP的影響。各研究間不存在異質性(P=0.71,I2=0),采用固定效應模型進行分析,結果顯示差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-1.15,95% CI:-3.06，0.75,P=0.23)。即不能認為β受體阻滯劑可以對嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者MAP產(chǎn)生影響。見圖6。

圖6 β受體阻滯劑治療嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者平均動脈壓的meta分析森林圖

3 討論

嚴重膿毒癥和膿毒癥休克病情兇險,病死率高,疾病早期就可能已經(jīng)存在心肌的器質性損傷[11],是入住重癥監(jiān)護病房患者非正常死亡的主要原因[3]。嚴重膿毒癥患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，外源性兒茶酚胺的大量增加對心肌產(chǎn)生明顯的抑制作用，其發(fā)生機制復雜,包括微小血管異常、自主神經(jīng)失調、代謝改變、線粒體功能障礙和細胞凋亡等[12-14]。Parker等[15]研究發(fā)現(xiàn)，嚴重膿毒癥早期即可出現(xiàn)心臟收縮功能和舒張功能障礙,以及心室急性膨脹導致心臟射血分數(shù)降低。Hayes等[16]報道顯示，多巴酚丁胺過度刺激β1受體,可導致危重患者的病死率增加。

雖然目前β受體阻滯劑對膿毒癥患者是否有正向作用尚不能確定，但是多項研究結果支持β受體阻滯劑在膿毒癥患者中的積極作用。Coppola等[17]研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑能夠降低患者心肌耗氧量,從而減輕心肌缺血的程度，減少再梗死的風險及降低病死率。Rudiger[18]報道β受體阻滯劑可以減慢患者心率,同時維持心排量，保護心臟功能。此外, β受體阻滯劑還可以減輕炎性反應和肺損傷程度,在臨床前期和臨床期應用均顯示出滿意的效果。Ibrahim-Zada等[19]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)給予選擇性β1受體阻滯劑5 d，膿毒癥小鼠生存率明顯提高，原因可能是調節(jié)基因表達的免疫途徑導致cAMP和TNFSF10的表達增加。

本研究7篇文獻meta分析結果顯示：嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者應用β受體阻滯劑可以降低患者心率、心指數(shù)，從而減少膿毒癥患者心肌耗氧量，部分解除兒茶酚胺類物質對心肌的抑制作用，進而明顯降低患者28 d病死率，但尚不能認為可以對患者心搏量、CVP、MAP產(chǎn)生影響。對于β受體阻滯劑的使用劑量和使用時間，亦需更進一步的研究。

綜上所述，嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者應用β受體阻滯劑可明顯受益，但本研究各指標的整合資料有限，資料存在偏倚性，期待更多多中心、大樣本量的臨床隨機對照試驗進一步研究，從而指導臨床合理用藥。

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河北省衛(wèi)生廳青年科技課題項目(1020140042)

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院急診科(郭旋、董士民)；050051 石家莊，河北省中醫(yī)院急診科 (李佳)；050000 石家莊，石家莊市第四醫(yī)院急診科(李遠)

董士民，E-mail：dsm_123@163.com

R631

B

1002-3429(2017)10-0100-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.033

2017-03-23 修回時間：2017-08-05)