龐相軍， 趙 娜， 王守慶， 辛桂杰

(吉林大學第一醫(yī)院 肝膽胰內科， 長春 130021)

甘草酸制劑導致頑固性低血鉀1例報告

龐相軍， 趙 娜， 王守慶， 辛桂杰

(吉林大學第一醫(yī)院 肝膽胰內科， 長春 130021)

甘草酸； 低鉀血癥； 肝炎， 自身免疫性； 病例報告

1 臨床資料

患者女性，54歲，因“間斷皮膚、鞏膜黃染7年，加重4 d”于2016年10月12日入院。15 d前出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽、咳痰，自服“眾生片”1周(3片/次，3次/d)后好轉。4 d前出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，惡心，病程中有胸悶、氣短，無腹痛、腹瀉，睡眠尚可。既往：7年前使用滅蚊劑4 d后出現(xiàn)上腹不適，皮膚、鞏膜重度黃染，肝功能酶學指標明顯升高(具體不詳)，保肝治療半個月后好轉。5個月前出現(xiàn)胸悶、氣短，自服中藥(具體不詳)3個月后好轉。否認肝炎、結核病史及接觸史，否認飲酒史。入院時查體：血壓110/65 mm Hg。皮膚、鞏膜重度黃染，無肝掌及蜘蛛痣。雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛。肝脾無腫大，肝區(qū)叩擊痛陽性。輔助檢查：HBV血清學標志物抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc陽性，HBV DNA載量<50 IU/ml。甲型肝炎及丙型肝炎抗體陰性。血生化：AST 881.0 U/L，ALT 467.3 U/L，GGT 136.7 U/L，ALP 145.9 U/L，ChE 3490 U/L，Alb 33.9 g/L，Glb 50.7 g/L，TBil 292.8 μmol/L,DBil 228.7 μmol/L，IBil 64.1 μmol/L，TBA 149.8 μmol/L，TG 3.78 mmol/L；銅藍蛋白正常；抗核抗體系列：顆粒型1∶100陽性，肌動蛋白型 1∶320，抗SLA/LP(+++)。IgG 33.00 g/L。CT示脂肪肝、脾大。肝穿刺病理檢查：肝細胞彌漫水樣變性及氣球樣變性，可見“玫瑰花結”樣肝細胞增生，部分肝細胞及毛細膽管內可見膽汁淤積，重度點灶狀壞死及2處橋接壞死，中央靜脈周圍肝板塌陷，纖維組織增生，肝竇內漿細胞及淋巴細胞為主的混合性炎細胞浸潤，匯管區(qū)擴張及纖維化，重度界面炎(漿細胞及淋巴細胞破壞肝界面)，小膽管增生，未見膽管破壞變性及消失，間質內重度淋巴細胞、漿細胞及散在少許嗜酸性粒細胞浸潤，病變程度相當于G4S2改變，病理診斷考慮自身免疫性肝炎，伴藥物性肝損傷。結合病史、輔助檢查及病理結果，臨床診斷為自身免疫性肝炎 3型(藥物誘導可能性大)、電解質紊亂-低鉀血癥。

入院后常規(guī)給予甘草酸單胺、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿治療，患者飲食尚可，無嘔吐，無腹瀉，未應用利尿劑及胰島素。1 d后復查血鉀3.13 mmol/L，每日積極補鉀，但血鉀持續(xù)下降，3 d后為2.92 mmol/L，停用甘草酸單胺。停藥后2 d血鉀正常。肝穿刺病理結果回報后，患者拒絕使用免疫抑制劑及激素治療，再次嘗試使用甘草酸單胺治療，4 d后血鉀2.84 mmol/L，補鉀治療3 d后為2.97 mmol/L，再次停用甘草酸單胺后1 d血鉀恢復正常。經(jīng)治療患者肝功能酶學指標下降明顯，后續(xù)仍拒絕免疫抑制劑及激素治療，遂出院。

2 討論

甘草酸是臨床上廣泛應用的保肝藥，通過抑制炎癥反應中發(fā)揮核心作用的炎癥通路上游調控因子——高遷移率族蛋白1發(fā)揮抗炎保肝作用[1]。同時還抑制磷脂酶A2、核因子-κB、活動磷酸肌醇3激酶和絲裂原活化蛋白激酶等多種代謝通路，激活轉錄因子NF-E2相關因子2和過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達而阻斷下游炎癥通路，抑制一氧化氮、前列腺素、血栓素B2、白三烯和活性氧的生成，發(fā)揮抗炎作用[2-3]。甘草酸在體內代謝的部分中間產物3-單葡糖醛酸甘草次酸(3-Monoglucuronyl glycyrrhretinic acid,3MGA)通過多藥耐藥蛋白(multi-drug resistant associate protein,Mrp)2經(jīng)膽汁排泄并存在肝腸循環(huán)，正常情況下3MGA不進入血液。但部分肝病患者Mrp2表達下調，Mrp3表達增加，3MGA肝腸循環(huán)受阻，并通過Mrp3等轉運蛋白進入血液，從而抑制2型11β-羥基類固醇脫氫酶，阻止皮質醇降解為可的松，導致皮質醇增多，激活鹽皮質激素受體，產生假性醛固酮作用如鈉潴留、低鉀血癥和高血壓[4-6]。當血鉀降到2.5 mmol/L以下時容易產生心律失常、周期性麻痹、橫紋肌溶解及代謝性堿中毒等嚴重癥狀[7-12]，且有因過量食用含甘草的食品而導致低鉀血癥的報道[13]。有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)膽汁淤積性肝病患者的Mrp2和Mrp3表達分別下調和增加，提示膽汁淤積性肝病患者在應用甘草制劑時可能更容易出現(xiàn)低鉀血癥。另外，女性、老年人和低體質量患者更易發(fā)生低鉀血癥[16-17]。

此病例患者病程中進食量無明顯改變，無嘔吐，無腹瀉，未應用利尿劑及胰島素。在兩次使用甘草酸單胺保肝治療時，均出現(xiàn)低血鉀，補鉀治療后血鉀未恢復正常，停藥后經(jīng)過補鉀治療血鉀很快恢復正常，因而考慮患者低鉀可能與靜點甘草酸單胺有關。目前臨床上有多例因使用甘草酸制劑致低血鉀的報道，這些制劑包括甘草酸苷、甘草酸二銨、甘草片、甘草糖錠等[7-9,12]，臨床醫(yī)師在使用時，應定期復查血鉀，警惕低鉀血癥，且不宜長期應用，對其引起的低鉀血癥的副作用要給予高度重視。

[1] MOLLICA L, de MARCHIS F, SPITALERI A， et al. Glycyrrhizin binds to high-mobility group box 1 protein and inhibits its cytokine activities[J]. Chem Biol， 2007， 14(4): 431-441.

[2] MAHMOUD AM， AL DERA HS. 18β-Glycyrrhetinic acid exerts protective effects against cyclophosphamide-induced hepatotoxicity: potential role of PPARγ and Nrf2 upregulation[J]. Genes Nutr， 2015， 10(6): 41.

[3] WANG CY， KAO TC， LO WH， et al. Glycyrrhizic acid and 18β-glycyrrhetinic acid modulate lipopolysaccharide-induced inflammatory response by suppression of NF-κB through PI3K p110δ and p110γ inhibitions[J]. J Agric Food Chem， 2011， 59(14): 7726-7733.

[4] MAKINO T. 3-Monoglucuronyl glycyrrhretinic acid is a possible marker compound related to licorice-induced pseudoaldosteronism[J]. Biol Pharm Bull， 2014， 37(6): 898-902.

[5] OHTAKE N， KIDO A， KUBOTA K， et al. A possible involvement of 3-monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid， a metabolite of glycyrrhizin (GL)， in GL-induced pseudoaldosteronism[J]. Life Sci， 2007， 80(17)： 1545-1552.

[6] MAKINO T， OHTAKE N， WATANABE A， et al. Down-regulation of a hepatic transporter multidrug resistance-associated protein 2 is involved in alteration of pharmacokinetics of glycyrrhizin and its metabolites in a rat model of chronic liver injury[J]. Drug Metab Dispos， 2008， 36(7): 1438-1443.

[7] LI YJ， WANG DN， MIAO QL， et al. A case of severe hypokalemia caused by compound liquorice tablets[J]. Chin J Pharmacov， 2015， 12(1): 58-60. (in Chinese) 李艷嬌， 王東娜， 苗秋麗， 等. 復方甘草片致嚴重低血鉀癥1例[J]. 中國藥物警戒， 2015， 12(1): 58-60.

[8] ZHU WJ， MA H. Rhabdomyolysis and hypokalemia related to compound glycyrrhizin[J]. ADRJ， 2014， 16(5): 316-318. (in Chinese) 朱雯靜， 馬紅. 復方甘草酸苷相關橫紋肌溶解合并低鉀血癥[J]. 藥物不良反應雜志， 2014， 16(5): 316-318.

[9] LI DD， LIU Y， PANG WY. Severe hypokalemia and rhabdomyolysis caused by compound diammonium glycyrrhizinate capsules: a case report and literature review[J]. Chongqing Med， 2015， 44(13): 1870-1871. (in Chinese) 李丹丹， 劉揚， 龐嫵燕. 復方甘草酸二銨膠囊致重癥低鉀血癥及橫紋肌溶解1例及文獻復習[J]. 重慶醫(yī)學， 2015， 44(13): 1870-1871.

[10] HORWITZ H， WOEIEN VA， PETERSEN LW， et al. Hypokalemia and rhabdomyolysis[J]. J Pharmacol Pharmacother， 2015， 6(2): 98-99.

[11] MELTEM AC， FIGEN C， NALAN MA， et al. A hypokalemic muscular weakness after licorice ingestion: a case report[J]. Cases J， 2009， 2: 8053.

[12] DAI DW， SINGH I， HERSHMAN JM. Lozenge-induced hypermineralcorticoid state——a unique case of licorice lozenges resulting in hypertension and hypokalemia[J]. J Clin Hypertens (Greenwich)， 2016， 18(2): 159-160.

[13] DEHOURS E， VALLé B， ROUGé-BUGAT ME. Suspected hypokalaemia following liquorice ingestion on board ship[J]. J Telemed Telecare， 2013， 19(4): 227-228.

[14] ROS JE， LIBBRECHT L， GEUKEN M， et al. High expression of MDR1， MRP1， and MRP3 in the hepatic progenitor cell compartment and hepatocytes insevere human liver disease[J]. J Pathol， 2003， 200(5): 553-560.

[15] KULLAK-UBLICK GA， BARETTON GB， OSWALD M， et al. Expression of the hepatocyte canalicular multidrug resistance protein (MRP2) in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatol Res， 2002， 23(1): 78-82.

[16] WU CS， WANG LN. A clinical study of electrolyte disturbance caused by three types of glycyrrhizic acid injection in treatment of liver diseases[J]. Clin Focus (Med J )， 2010， 25(22): 1991-1992. (in Chinese) 吳翠松， 王麗娜. 3種甘草酸注射劑在肝病治療中致電解質紊亂臨床觀察[J]. 臨床薈萃， 2010， 25(22): 1991-1992.

[17] Expert Committee on Clinical Application of Glycyrrhizin Preparation in the Treatment of Liver Diseases. Expert consensus on clinical application of glycyrrhizin preparation in the treatment of liver diseases[J]. J Clin Hepatol， 2016， 32(5)： 844-852. ( in Chinese) 甘草酸制劑肝病臨床應用專家委員會. 甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識[J]．臨床肝膽病雜志， 2016， 32(5)： 844-852．

引證本文：PANG XJ, ZHAO N, WANG SQ, et al. Intractable hypokalemia caused by glycyrrhizinic acid preparations: a case report [J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1344-1345. (in Chinese) 龐相軍， 趙娜， 王守慶， 等. 甘草酸制劑導致頑固性低血鉀1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1344-1345.

(本文編輯：劉曉紅)

Intractable hypokalemia caused by glycyrrhizinic acid preparations: a case report

PANGXiangjun,ZHAONa,WANGShouqing,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

glycyrrhizinic acid; hypokalemia; hepatitis, autoimmune; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.030

2016-12-12；

2017-01-31。

龐相軍(1993-)，男，主要從事肝臟相關疾病研究。

辛桂杰，電子信箱：guijiexin@aliyun.com。

R975.5; R575.1

B

1001-5256(2017)07-1344-02