李旭旭，茹晉麗，靳雪琴，劉艷瓊

（中國人民解放軍264醫(yī)院風濕免疫科，山西 太原 030000）

綜述

抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體在類風濕關節(jié)炎中疾病活動及骨侵蝕的臨床預測價值的研究

李旭旭，茹晉麗通訊作者，靳雪琴，劉艷瓊

（中國人民解放軍264醫(yī)院風濕免疫科，山西 太原 030000）

類風濕關節(jié)炎是一種慢性、致畸性性疾病，早期診斷、早期規(guī)范治療可明顯降低其致畸率，提高患者的生活質(zhì)量，本文就抗MCV抗體與RA患者疾臨床預測價值及研究新進展進行闡述。

類風濕關節(jié)炎；MCV抗體；臨床預測價值

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）作為一種慢性、致畸性性疾病，早期診斷、早期規(guī)范治療可明顯降低其致畸率，提高患者的生活質(zhì)量。隨著對抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinated peptide antibodies, ACPA）研究的深入，逐漸認識到其對RA的診斷及臨床價值的重要性，且抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide, CCP）抗體已納入2009年美國風濕病學會（ACR）RA分類標準?？雇蛔冃凸习彼岵ㄐ蔚鞍祝╩utated citrullinated vimentin, MCV）抗體作為ACPA中新的一員，其抗原波形蛋白是RA患者滑膜產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，抗MCV抗體可能較人工環(huán)瓜氨酸肽為抗原的抗CCP抗體更能準確地反映RA炎癥反應的過程[1]。以往的多項研究均證實抗MCV抗體對RA患者的診斷有等同于抗CCP抗體的敏感性和特異性[2-4]，并可在一定程度上彌補抗CCP抗體的不足[5]。近年來，研究者認為抗MCV抗體較抗CCP抗體對RA疾病活動及骨侵蝕破壞有更好的預測價值，并與患者關節(jié)外表現(xiàn)有一定相關性，此外抗MCV抗體的不同亞型還可以預測藥物的治療效果。本綜述就抗MCV抗體與RA患者疾臨床預測價值及研究新進展進行闡述。

1 抗MCV抗體對RA患者病情嚴重程度的臨床預測價值

目前評估RA患者病情活動主要通過血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、RA疾病活動評分系統(tǒng)（disease activity score in 28 joints, DAS28）等臨床及實驗室指標，以評價關節(jié)癥狀嚴重程度為主。而處于病情活動的RA患者常伴有關節(jié)外表現(xiàn)，病情較重預后差。若能通過血清學檢查在疾病早期評估關節(jié)病變、預測骨侵蝕同時識別伴有關節(jié)外表現(xiàn)的RA患者，可以早期積極的給予個體化治療，更好地控制病情，改善預后。近年來，研究發(fā)現(xiàn)ACPA是RA評估病情嚴重程度良好的臨床預測指標。

1.1 抗MCV抗體對RA患者疾病活動度的相關性研究 近年來多項研究發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體在RA患者血清中高表達，并與多項疾病活動指標均呈正相關[1,6-10]。Zahran等[6]對30例RA患者及40例疾病對照組患者的研究中發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體與ESR、CRP呈正相關，而抗CCP抗體與上述指標未見明顯相關性。Reyes-Castillo等[7]對170例RA患者及103例健康正常人的研究也發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體與ESR、CRP呈正相關（r=0.194,P=0.012;r=0.174,P=0.025），且在病程小于2年的80例RA患者中，抗MCV抗體陽性患者的DAS28評分明顯高于抗體陰性患者。雖然抗CCP抗體與ESR也呈正相關（r=0.206,P=0.008），但在抗CCP抗體陰陽性組間DAS28評分無明顯差異。Bang等[1]對42例RA患者的隨訪2年-3年的研究發(fā)現(xiàn)，抗MCV抗體滴度與患者同期DAS28評分呈正相關，在疾病中度活動組（3.2＜DAS28≤5.1）抗MCV抗體滴度較低度活動組（2.6≤DAS28≤3.2）明顯升高，我們以往在634例RA患者的研究中也得出相似結論[8]。Innal等[9]對210例早期（1年內(nèi)）RA患者隨訪24個月的研究發(fā)現(xiàn)，抗MCV抗體陽性患者的ESR、CRP、腫脹關節(jié)的曲線下面積均大于抗體陰性者。經(jīng)規(guī)律治療后，抗MCV抗體滴度明顯下降，且抗體陽性患者的DAS28評分下降程度較陰性組小，提示抗MCV抗體陽性RA患者病情不易控制。雖然vdeeva等[10]對114例RA患者的研究中并未發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體和DAS28評分的相關性，但是其與疾病活動指數(shù)（CDAI）、簡化的疾病活動指數(shù)（SDAI）相關，且在抗體陽性的患者ESR明顯升高。此外，Reyes-Castillo等[7]對171例RA患者血清研究結果顯示抗MCV抗體、抗CCP抗體與IL-6、TNF-α、IL-1β等細胞因子相關，但抗MCV抗體相關系數(shù)明顯高于抗CCP抗體，提示抗MCV抗體與上述細胞因子的相關性更大。而IL-6、TNF-α、IL-1β等細胞因子參與RA患者的發(fā)病機制，與患者疾病活動密切相關已得到大量研究證實。上述研究從臨床數(shù)據(jù)和細胞因子水平揭示抗MCV抗體較抗CCP抗體能更好地評估并預測RA患者疾病活動。

1.2 抗MCV抗體對RA患者關節(jié)外表現(xiàn)的相關性研究 RA患者中合并關節(jié)外表現(xiàn)所占比例為17.8%-40.9%，這些關節(jié)外表現(xiàn)可以使多器官受累或是病情加重，與無合并癥的患者相比死亡率增加。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACPA在RA患者中的關節(jié)外表現(xiàn)有較高的臨床預測價值。

Turesson等[11]對35例有關節(jié)外表現(xiàn)和70例無關節(jié)外表現(xiàn)的RA患者的研究發(fā)現(xiàn)常見的關節(jié)外表現(xiàn)有心包炎、胸膜炎、皮膚血管炎、Felty綜合征、神經(jīng)病變，有關節(jié)外表現(xiàn)的RA患者中抗CCP抗體陽性率及抗體滴度均高于無關節(jié)外表現(xiàn)者。Alexiou等[12]在希臘的220例RA患者中發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體與患者的漿膜炎和肺間質(zhì)纖維化相關。隨后，Laura等在225例RA患者（95例患者有關節(jié)外表現(xiàn)，130例患者無關節(jié)外表現(xiàn)）的研究中發(fā)現(xiàn)RA患者中最常見的關節(jié)外表現(xiàn)是干燥綜合征，其次相繼是慢性貧血、類風濕結節(jié)及外周神經(jīng)損傷等；抗MCV抗體、抗CCP抗體的陽性率在有無關節(jié)外表現(xiàn)的RA患者中無顯著差異，但在抗MCV抗體、抗CCP抗體陽性組中類風濕結節(jié)出現(xiàn)的頻率明顯增加，而干燥綜合征、慢性貧血、外周神經(jīng)損傷在各組間出現(xiàn)頻率無差異，其余關節(jié)外表現(xiàn)因例數(shù)太少而未進行分組。此外，在Fabrício等對43例RA患者的研究發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體滴度及陽性率在伴有聽力明顯下降的患者中均明顯升高。上述研究均提示抗MCV抗體可在一定程度上可以預測RA患者的關節(jié)外表現(xiàn)，但目前對于抗MCV抗體同RA患者關節(jié)外表現(xiàn)的相關研究較少，仍需更多的臨床研究進一步證實。

2 抗MCV抗體對RA患者關節(jié)骨侵蝕破壞的臨床預測價值

RA主要特點是關節(jié)滑膜的慢性炎癥，在疾病的前3個月有25%患者發(fā)生關節(jié)破壞，前2年有75%的患者發(fā)生關節(jié)破壞。因此，尋找簡便易測的實驗室指標，早期準確預測快速發(fā)展為骨侵蝕的RA患者，在臨床上尤其重要。近年來研究顯示抗MCV抗體較抗CCP抗體對RA患者的骨侵蝕有更好的預測價值，且在病程早期（病程＜2年）尤為重要。

Mansour等對64例RA患者和59例其他風濕性疾病患者為期2年的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，抗MCV抗體陽性的患者有更高的SEN評分。Innal等[9]對210例早期（病程＜1年）RA患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，隨訪24個月后抗MCV抗體、抗CCP抗體及RF陽性RA患者中Larsen積分明顯升高，且有影像學進展的RA患者中抗體滴度均高于無影像學進展的患者。Barouta等分別對71例極早期關節(jié)炎（病程＜3個月）及確診的141例RA患者進行了為期2年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，治療前極早期關節(jié)炎患者抗MCV抗體陽性和陰性組中Larsen積分無統(tǒng)計學差異（4.86±12.6, 4.92±8.5,P=0.99），經(jīng)治療2年后抗MCV抗體陽性患者的Larsen積分升高幅度明顯高于陰性患者（Ro2-Ro1=6.00±3.4, Ro2-Ro1=2.17±3.0,P=0.009），而在抗CCP抗體、RF方面，組間則無明顯差異。在確診的RA患者中，抗MCV、CCP抗體及RF的滴度在隨訪2年前后均與Larsen積分呈正相關，并且在抗體陽性組中均明顯高于陰性組，但僅有RF陽性患者的滴度與治療2年后的Larsen積分升高幅度呈正相關。上述研究提示抗MCV抗體可以預測RA影像學骨侵蝕破壞進展，且極早期RA患者中抗MCV抗體陽性患者在患病2年內(nèi)影像學進展較陰性組更快，而在疾病晚期RF可能對影像學進展有更好的預測價值。

抗MCV抗體不僅與RA患者骨侵蝕破壞的影像學變化有關，還與患者血清中提示骨破壞的細胞因子呈正相關。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein,COMP），作為軟骨組織破壞的標記之一，在關節(jié)軟骨、滑膜和肌腱的細胞外基質(zhì)中存在，其血清水平與骨侵蝕破壞的影像學變化、CRP、金屬蛋白酶-3（MMP-3）相關，是類風濕關節(jié)炎嚴重破壞性病變的預后因素。Avdeeva等在114例RA患者的研究發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體的高滴度陽性（大于60 U/mL）患者中Sharp評分明顯升高，且與COMP、MMP-3呈正相關。而在抗CCP抗體的陰陽性組中，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異。上述研究在細胞因子水平提示抗MCV抗體是RA患者影像學進展的重要的預測因素。此外，Harre等將純化后的人類抗MCV抗體移植到小鼠體內(nèi)誘導破骨細胞增加，直接引起骨丟失，發(fā)生骨質(zhì)疏松，證實抗MCV抗體是RA中破骨細胞生成和骨吸收加速的重要因素。

3 抗MCV抗體對RA患者治療效果的預測價值

抗MCV抗體由B淋巴細胞分泌，而RTX作為針對B淋巴細胞表面分子CD20的特異性抗體，患者血清中抗體滴度較高時表明B淋巴細胞在疾病病理過程中起著更為重要的作用，理論上RTX治療效果應該更好，在Fabris等的研究中也得到證實。但Lindenberg等研究中出現(xiàn)了相悖的結果：（1）在RTX治療無效組RA患者中抗MCV抗體各亞型滴度均高于治療有效組；（2）在RTX治療無效組中RA患者抗MCV抗體IgA亞型陽性率較治療無效組高，其抗體陽性患者的滴度卻在兩組間無明顯差異。分析其結果相悖的可能原因：（1）無效組患者通常B淋巴細胞處于高增值狀態(tài)或沒有完全消耗狀態(tài)，而處于高增值狀態(tài)的記憶細胞及漿細胞CD20均為陰性，此時CD20陽性的B淋巴細胞較少，但并不影響漿細胞分泌抗體，故當B淋巴細胞進行高抗體水平的炎性應答時，可能治療無效。（2）RTX對外周血CD20陽性B細胞的應答達到99%，但是對骨髓、淋巴結、黏膜等固體組織中的CD20陽性B細胞作用相對較弱，而血清中分泌IgA抗體的漿細胞多來源于黏膜的記憶細胞，且RTX對分化為分泌IgA和IgG漿細胞的B淋巴細胞消耗程度不同[26]，故治療無效與抗體滴度關系不大。上述研究提示抗MCV抗體亞型可以預測RA患者的治療效果，抗MCV抗體IgG亞型可以作為RTX治療有效的預測因素，IgA亞型可以作為RTX治療無效的預測因素。

綜上所述，抗MCV抗體在RA的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，和抗CCP抗體相比是RA患者疾病活動度及骨侵蝕良好的預測指標，但是該抗體與RA患者關節(jié)外表現(xiàn)關系的研究報道較少，需進一步臨床研究證實。此外，抗MCV抗體不同亞型在RTX治療前后滴度變化的研究，為我們精確的預測藥物對治療的反應提供了新思路，根據(jù)患者抗體的不同亞型從而更精準地提供個體化治療，使得患者盡早達到病情緩解，更好地控制病情。

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