申震 劉銅軍

·專家筆談·

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療

申震 劉銅軍

結(jié)直腸癌； 肝轉(zhuǎn)移

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。約有15.0%～25.0%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15.0%～25.0%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)(80.0%～90.0%)的肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法獲得根治性切除[1]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個(gè)月，無(wú)法切除患者的 5 年生存率接近0，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除患者的中位生存期為35個(gè)月，5年生存率可達(dá)30.0%～50.0%。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除的患者經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除[2]。因此，通過多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)(MDT)對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面地評(píng)估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，可預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和 5 年生存率。

結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移根據(jù)不同的分類方法，可分為同時(shí)性和異時(shí)性、有癥狀和無(wú)癥狀、局限于肝臟和肝及肝外全身轉(zhuǎn)移等，對(duì)于局限于肝臟轉(zhuǎn)移的患者可分為可切除、潛在可切除及永久不可切除。

一、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的常規(guī)診斷方法

結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對(duì)已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9檢查、病理分期評(píng)估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲或增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查，以了解有無(wú)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對(duì)于懷疑肝轉(zhuǎn)移的患者可加做血清AFP和肝臟MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能，對(duì)可疑的肝臟結(jié)節(jié)可考慮術(shù)中活檢。另外，可借助微創(chuàng)方法行腹腔鏡檢查，促進(jìn)小體積肝表面或腹膜轉(zhuǎn)移灶的檢出[3]。但對(duì)于肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)病變無(wú)明顯價(jià)值，且有內(nèi)臟損傷可能，應(yīng)用較少。

二、結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè)

1.RAS檢測(cè)：推薦對(duì)所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測(cè)。RAS基因是否突變不僅有一定的預(yù)后意義，更是抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)志物[4]。

2.BRAF檢測(cè)：建議在 KRAS 基因第 2 外顯子野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中檢測(cè)BRAF，作為預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)[5]。

3.UGT1A1檢測(cè)：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會(huì)影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會(huì)增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

4.錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)檢測(cè)：建議初治年齡<70歲或70歲以上但滿足Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行檢測(cè)[6]，以便更精準(zhǔn)地制定治療策略。免疫組化檢測(cè) MMR 的蛋白表達(dá)(包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，如果存在表達(dá)缺失(其中MLH1表達(dá)缺失患者應(yīng)檢測(cè) BRAF 基因狀態(tài)并確認(rèn)其未發(fā)生突變)應(yīng)通過基因測(cè)序來(lái)確認(rèn)突變。

三、MDT對(duì)于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的意義

為了能夠達(dá)到更精確的疾病分期，較少的治療混亂和延誤，更個(gè)性化的評(píng)估體系，更好的治療銜接，提高生活質(zhì)量，最佳的臨床和生存獲益，早期的MDT治療模式介入是目前最為有效的手段[7]，成員應(yīng)包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射影像科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[8]。對(duì)于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，階段性的MDT討論也應(yīng)貫穿整個(gè)的治療過程。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案。

四、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

結(jié)腸癌肝和肝外全身轉(zhuǎn)移對(duì)于肝臟和肝外轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌患者，緩解癥狀、提高生活質(zhì)量才是主要的，只要其身體狀態(tài)允許，全身系統(tǒng)化療是其主要治療方法[3]。對(duì)于合并梗阻、出血、穿孔等并發(fā)癥的患者，需行緊急手術(shù)解除患者癥狀。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于左半結(jié)腸梗阻者，可通過內(nèi)鏡下支架置入術(shù)解除梗阻癥狀。對(duì)于無(wú)癥狀的全身轉(zhuǎn)移的肝轉(zhuǎn)移癌，是否行原發(fā)病灶的切除尚存在爭(zhēng)議。目前，美國(guó)、歐洲以及我國(guó)的指南均不推薦常規(guī)切除。但隨著手術(shù)、化療及靶向治療等綜合治療策略的應(yīng)用，腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期可達(dá)30個(gè)月，故使學(xué)者們對(duì)腸癌全身轉(zhuǎn)移的治療產(chǎn)生了新的認(rèn)識(shí)。

以前，肝轉(zhuǎn)移灶切除的時(shí)間有不同的策略，一種是在原發(fā)灶切除后2～3個(gè)月行轉(zhuǎn)移灶切除；另一種是肝轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶同時(shí)切除。隨著手術(shù)、麻醉、重癥監(jiān)護(hù)和化療的進(jìn)步，同時(shí)切除可避免二次手術(shù)的損傷，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及患者壓力，漸成為一種趨勢(shì)?，F(xiàn)在又出現(xiàn)了先切除肝臟腫瘤后切除原發(fā)瘤的“肝先”手術(shù)，這種方法可減少原發(fā)灶切除后轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)的發(fā)生[9]。因此，同期還是分期，腸先還是肝先，可以靈活掌握，根據(jù)患者的一般情況及有無(wú)緊急處理的事項(xiàng)決定手術(shù)的順序。在條件允許情況下，可采用同期切除，若腸道并發(fā)癥已出現(xiàn)或即將出現(xiàn)可采用先腸后肝。

在肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50.0%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者，建議一期同步切除。術(shù)前評(píng)估不能滿足一期同步切除的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行全身治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。

肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇：(1)肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50.0%(同時(shí)性肝切除)或≥30.0%(異時(shí)性肝切除)。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少>1 mm[10]。(2)如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無(wú)肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。(3)肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。(4)應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞(PVE)或結(jié)扎(PVL)可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足 30.0%的肝轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于那些剩余肝臟體積在 30.0%～40.0%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[11]。(5)聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)是一種新的手術(shù)方式，雖可使殘留肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機(jī)會(huì)，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥及死亡率均明顯高于傳統(tǒng)肝切除[12]。因此，僅建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)，不作為常規(guī)推薦。

肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除，在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行二次、三次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除。文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率[13]。

五、非手術(shù)治療

1.射頻消融：目前，隨著射頻消融技術(shù)的發(fā)展，肝消融術(shù)可以代替肝切除術(shù)來(lái)治療肝轉(zhuǎn)移灶。盡管射頻消融聯(lián)合肝切除術(shù)不是R0切除 ，但總生存期在單純肝切除術(shù)和合并射頻組相似。證明射頻消融在治療中的作用。但消融治療有較高的局部復(fù)發(fā)率，因此建議消融治療作為手術(shù)治療的輔助方法。應(yīng)選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3 cm且一次消融最多5枚[14]。肝轉(zhuǎn)移灶的解剖位置是制約射頻消融應(yīng)用的另一個(gè)方面，腫瘤鄰近大血管使瘤內(nèi)溫度下降過快，從而使肝轉(zhuǎn)移灶不能完全消融；同時(shí)，應(yīng)注意肝外熱損傷和針道轉(zhuǎn)移。

2.微波消融：微波消融較之射頻消融有一定優(yōu)勢(shì)，如微波的傳導(dǎo)不受組織干燥炭化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底。與單純化療比較，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可以更有效地提高生存率[15]。

3.冷凍治療：盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率[16]，但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率(可達(dá)35.0%，包括ARDS和DIC等)限制了該技術(shù)的應(yīng)用。

4.放射治療：對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，若全身化療、肝動(dòng)脈灌注化療或射頻消融無(wú)效，可考慮放射治療，但不作常規(guī)推薦。

5.其他治療：包括無(wú)水酒精瘤內(nèi)注射、選擇性內(nèi)放射和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項(xiàng)治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會(huì)失去其治療意義。

六、可切除病例新輔助化療

對(duì)可切除的病例，可在術(shù)前采用新輔助化療。術(shù)前新輔助化療具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)可清除微小轉(zhuǎn)移灶；(2)可以觀察癌灶對(duì)化療是否敏感；(3)縮小肝轉(zhuǎn)移灶的大小利于手術(shù)切除。在原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻癥狀或無(wú)穿孔時(shí)，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素的患者外，均建議應(yīng)用新輔助治療[17-18]，尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑存在轉(zhuǎn)移的患者。

全身化療的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI，也可聯(lián)合分子靶向治療，但其效果仍有爭(zhēng)議，且貝伐珠單抗可能會(huì)帶來(lái)肝臟手術(shù)中更多的出血和手術(shù)后更多的傷口問題，故建議手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在最后一次使用貝伐珠單抗后6～8周；西妥昔單抗的治療只在RAS基因野生型的患者中應(yīng)用。同時(shí)也可以考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療[19]。為減少化療對(duì)肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個(gè)周期，一般建議2～3個(gè)月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)。

七、最初不能切除轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化治療

結(jié)腸癌同時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移病灶的范圍和分布也可使肝臟轉(zhuǎn)移無(wú)法切除，化療可縮小肝轉(zhuǎn)移灶，提高切除的可行性，即使病灶由不可切除轉(zhuǎn)化為可切除。轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除，可使患者明顯受益[20]。

八、結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移

結(jié)腸癌術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的治療重點(diǎn)在轉(zhuǎn)移性病變。55.0%～60.0%出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，主要在術(shù)后最初2年。即使肝轉(zhuǎn)移灶可完全切除，但60.0%～70.0%仍可復(fù)發(fā)。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[21]。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位及有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移等，采用手術(shù)、化療、介入等多種治療方案相聯(lián)合，治療方案與同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移灶的處理類似。有研究發(fā)現(xiàn)，再次手術(shù)的結(jié)果同第一次手術(shù)相當(dāng)。同第一次手術(shù)比較，再次手術(shù)或第3次手術(shù)對(duì)外科手術(shù)技巧的要求更高。

九、總結(jié)

結(jié)腸癌同時(shí)肝轉(zhuǎn)移治療方法的選擇受多種因素的影響。隨著臨床藥物及基因檢測(cè)手段的進(jìn)步，其治療進(jìn)展迅速，適應(yīng)證的把握調(diào)整頻繁，需要外科、腫瘤科、病理科、影像等多學(xué)科的介入。因此，組建現(xiàn)代MDT使患者得到最優(yōu)化的治療就顯得非常重要。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.007

130033 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸肛門外科

劉銅軍，Email：tongjunliu@163.com

2017-02-08)