朱俊

·綜述與講座·

細胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

朱俊

腎臟實質細胞可分泌和表達多種細胞因子，如TGF-β、胰島素樣生長因子-1、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子等。這些細胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，正確認識它們對我們早期診斷及研究糖尿病腎病的有效防治方法具有重要的指導意義，本文即是綜合了我國及國外關于細胞因子在糖尿病腎病中發(fā)生、發(fā)展作用的各理論，初步探討細胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中的作用。

糖尿病腎病;細胞因子

糖尿病腎病是糖尿病最常見且最嚴重的并發(fā)癥之一，隨著糖尿病患者的日益增多，糖尿病腎病的發(fā)病率也越來越高，且現(xiàn)階段糖尿病腎病的早期診斷困難，同時發(fā)病機理尚未明確，缺乏有效的治療藥物。腎臟實質細胞可分泌和表達多種細胞因子，這些細胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要作用，深入研究這些細胞因子的作用對我們早期診斷及研究糖尿病腎病的有效防治方法具有重要的指導意義。

1 糖尿病腎病的流行病學

糖尿病現(xiàn)已成為繼腫瘤及心血管疾病之后排在第三位嚴重的慢性非傳染性疾病，它的病變廣泛，可引起多系統(tǒng)、多器官的損害，其中腎臟是較常受累的器官之一。

2 糖尿病腎病的發(fā)病機制

早期的糖尿病腎病主要病理變化特征是腎小球肥大，接著腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細胞外基質的進行性積聚；后期為腎小球、腎小管間質的纖維化，最終導致蛋白尿和腎功能衰竭[1]。糖尿病腎病是由多種致病因素共同影響所致的疾病。其中細胞因子在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

3 細胞因子在糖尿病腎病中的作用

腎臟實質細胞，尤其是系膜細胞可分泌和表達多種細胞因子，此外，高血糖，非酶糖基化產物，氧自由基等也均可刺激腎臟細胞合成和釋放某些細胞因子，而這些細胞因子通過自分泌及旁分泌等途徑發(fā)揮其作用，如TGF-β(Transforming growth factor-β)、血小板生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factors-1，IGF-1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、腫瘤壞死因子(Human Tumor necrosis factor α，TNF-α)、 血清網膜素-1、以及白介素-6(Interleukin IL-6)、白介素-8(Interleukin-18,IL-18)等，這些細胞因子在糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展中起了重要作用。

3.1 TGF-β TGF-β在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起中心作用。TGF-β在人體中主要有3種異構體：β1、β2和β3，在腎小管上皮主要以TGF-β1為主。TGF-β1是介導糖尿病腎病中腎小球硬化的主要細胞因子，其基因TGF-β1的激活是糖尿病腎病中早期系膜細胞轉分化的關鍵[2]。研究表明，在糖尿病腎病的早期，TGF-β1的水平以及TGF-β1mRNA已明顯升高，血糖水平與TGF-β1水平存在明顯正相關[3]。Brennan等[4]使用RNA測序技術檢測到當TGF-β1受到刺激后，腎小管上皮細胞2017個基因轉錄表達產生差異，可介導引起腎纖維化及糖尿病腎病的發(fā)生、惡化。張倩等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)：糖尿病腎病患者血清中TGF-β1水平顯著高于單純糖尿病患者和健康對照者。同時該研究也發(fā)現(xiàn)血清TGF-β1水平與糖尿病腎病患者腎臟病理改變嚴重程度呈正相關，這一結果再次證明了TGF-β1在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。

3.2 PDGF PDGF最先發(fā)現(xiàn)于血小板的α顆粒中，目前已經證明血管平滑肌細胞、內皮細胞、胚胎細胞、系膜細胞和集合管細胞等均可產生PDGF,而其受體主要存在于增生血管的內皮細胞、平滑肌細胞、增生的腎小球細胞和成纖維細胞等，因此，糖尿病時葡萄糖和糖基化產物可誘導系膜細胞持續(xù)表達 PDG基因及其 β 受體,繼而促進系膜細胞的增生和Ⅲ型膠原的產生[6],此外葡萄糖、糖基化產物還可通過 PDGF的表達,刺激TGF-β、結締組織生長因子釋放,促進細胞外基質積聚和抑制細胞外基質降解,從而使腎臟出現(xiàn)纖維化，引起腎損傷[7,8]。

3.3 IGF-1 人體內許多組織可合成及分泌IGF-1，腎組織就是其中的重要部位之一，而且還是其降解部位及靶器官之一。研究報道表明高血糖能提高系膜細胞 IGF-1 的敏感性,增加IGF誘導的增生和分泌反應,進而加速了腎小球硬化的過程[9]。趙宸等[10]的研究也證實了抑制IGF-1蛋白的表達可以改善系膜基質聚集，發(fā)揮腎臟保護作用。

3.4 TNF-α TNF-α主要是由單核巨噬細胞系統(tǒng)產生的一種肽類細胞因子，也可由腎臟系膜細胞及小管上皮細胞產生，具有多種生物活性。TNF-α能刺激系膜細胞產生氧自由基，氧自由基可導致氧化脂質代謝物產生增多損傷基底膜，引起腎損害。有研究證明在糖尿病腎病早期，血清 TNF - α 已明顯升高，且其水平隨著病情進展而升高[11]。崔海英等[12]的研究進一步證實 TNF-α是導致糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥因子，并且血清 TNF-α升高與糖尿病腎病的嚴重程度密切相關。

3.5 VEGF VEGF與血管生成相關，可在如足細胞、脈絡叢上皮細胞、肝細胞以及具有高代謝及分泌功能的器官組織如心臟、骨骼肌細胞等的上皮細胞中表達，在腎小球中，足細胞是產生VEGF最主要的部位。研究表明足細胞分泌的VEGF能通過自分泌方式作用于足細胞，使其對Ⅳ型膠原的分泌增加，最終導致腎小球毛細血管基底膜增厚，理論上腎小球毛細血管基底膜增厚會使濾過屏障更有效，蛋白尿應該減少，但是在Ⅳ型膠原分泌增加導致GBM增厚的過程中，Ⅳ型膠原的組成和結構均發(fā)生了改變，反而形成了更多的孔有利于大分子物質通過，促進了糖尿病腎病的發(fā)生，發(fā)展[13,14]。傅莉萍等[15]的實驗進一步證實，在糖尿病腎病患者中，隨著病程的進展，VEGF有逐漸升高趨勢。

3.6 內皮素(endothelin，ET) ET是由血管內皮細胞合成的由21個氨基酸組成的多肽，包括ET-1、ET-2、ET-3三種異構肽，目前研究認為ET-1在腎臟發(fā)揮作用最大。ET-1在腎臟中主要由內皮細胞、上皮細胞、腎小球系膜細胞產生。糖尿病時，患者體內ET明顯增多。糖尿病引起腎小球損傷時，系膜細胞及足細胞的ET-1表達上調，ET-1與ET受體結合可促進系膜細胞肥大、增生，使細胞外基質增加，免疫系統(tǒng)激活，活性氧形成，一氧化氮缺乏等，并加重足細胞的損傷，從而促進腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展[16]。ET-1還可引起細胞外基質重構,抑制基質金屬蛋白酶的合成,降低細胞外基質的降解，此外，ET-1劑量依賴性的刺激人腎間質成纖維細胞 增殖,并上調纖維化相關因子的表達[17]，從而引起腎損傷。

3.7 血清網膜素 血清網膜素是2003年由美國科學家Yang等[18]發(fā)現(xiàn)的表達于人體網膜脂肪組織的具有個體特異性的蛋白質，網膜素-1，網膜素-2為其主要亞型。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關鍵之一，研究表明，血清網膜素水平的降低與胰島素抵抗抵抗密切相關[19]。根據Pan 等[20]相關研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量受損和糖尿病病人的血清及網膜脂肪組織中網膜素-1的水平較健康對照者明顯下降,從側面反映了網膜素-1參與胰島素抵抗的發(fā)生，這與國內相關研究一致。胰島素抵抗是糖尿病的發(fā)生的關鍵之一，而糖尿病是糖尿病腎病發(fā)生的前提。此外，在糖尿病腎病的研究中發(fā)現(xiàn)：血清網膜素-1水平可作為內皮功能障礙的標志性分子[21]，內皮功能障礙可引起也是糖尿病腎病發(fā)生關鍵之一。李寧等[22]的研究表明血清網膜素-1水平的降低可能是糖尿病腎病的發(fā)病原因之一。

3.8 IL-6 IL-6是由纖維母細胞、單核/巨噬細胞及血管內皮細胞等多種細胞合成的具有多種生物學效應的細胞因子。IL-6可刺激毛細血管附近的間質細胞合成與釋放膠質酶及其他細胞外蛋白酶，使在基底膜處帶負電荷的糖蛋白降解導致血漿中帶負電荷的蛋白質滲漏，從而致糖尿病微量白蛋白尿的發(fā)生，促進了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[23]。IL-6還可以促進腎小球系膜細胞增殖，產生和釋放前列腺素，使腎小球濾過膜增厚，損傷腎臟，促進糖尿病 腎病的發(fā)生與發(fā)展[24]。

3.9 IL-18 IL-18是由巨噬細胞、腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞和胰島細胞等細胞合成的促炎性細胞因子。血糖升高會使IL-18的表達上調，高表達的IL-18能激活細胞和T細胞，并能產生一系列細胞因子發(fā)生反應。歐陽清等[25]的研究結果顯示在2型糖尿病患者中隨著尿微量白蛋白的上升，血清中IL-18的濃度值也隨之升高，提示在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中IL-18有重要作用。

3.10 MCP-1 MCP-1是C-C亞家族趨化因子，可由成纖維細胞、腎系膜細胞、腎小管上皮細胞等分泌，能夠促使單核細胞由外周循環(huán)遷移到炎癥部位聚集并激活,從而損傷腎組織，在2型糖尿病患者中其濃度明顯升高[26]。國內外的大量研究證實MCP-1在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)作過程中有著重要作用。研究表明MCP-1在腎小管上皮細胞的過度表達導致了腎小管的損傷，MCP-1的增多使腎小球中單核/巨噬細胞浸潤，導致細胞外基質在腎小球和腎小管中堆積，從而參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。同時MCP-1能刺激巨噬細胞分泌TGF-β間接地增加成纖維細胞的細胞外基質蛋白的表達可最終導致腎間質纖維化形成及腎功能衰竭進展[27]。此外MCP-1還可激活單核細胞，誘導處于休眠狀態(tài)的纖維細胞增殖轉化成為成纖維肌細胞，參與腎小球纖維化硬化，促小管間質瘢痕化[28]。

糖尿病是威脅人類健康的重要疾病之一，且呈快速上升趨勢，預計到2030年，全球糖尿病患者將達 5.5 億之多。糖尿病腎病作為糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率也逐年上升，2001年對我國糖尿病住院患者的回顧性分析顯示：糖尿病合并腎臟病變患者占33．6%；而中國慢性腎臟病流行病學研究顯示，我國慢性腎臟病的患病率為 10．8%，而這部分人群中有36．4%患有糖尿病腎病[29]。如何更加有效的診斷及治療糖尿病腎病，是亟待解決的難題。目前臨床上糖尿病腎病的診斷依據主要依賴尿蛋白，但尿蛋白的敏感性及特異性較差，無法做到早期診斷，腎活檢雖準確性高，但因其有創(chuàng)性在臨床上難以全面開展。利用現(xiàn)在快速發(fā)展的生物技術尋找早期診斷糖尿病腎病的標志物，深入糖尿病腎病的發(fā)病機制，從根源逆轉糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，是未來研究糖尿病腎病治療方法的方向。細胞因子在糖尿病腎病患者的全過程中發(fā)揮著多樣性的重要作用，從糖尿病腎病的啟動到進展再到腎衰竭的終末階段都有細胞因子的參與。因此，深入研究細胞因子，找到檢測、干預細胞因子分泌、表達的方法，對我們在早期診斷糖尿病腎病及治療糖尿病腎病上有著無可取代大重要作用。

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