李君玲 夏愷 王田 薛曉興 閻晶露 趙慧輝 馬雪玲 李玉波 王偉

·綜述·

四逆散治療抑郁癥研究進展

李君玲 夏愷 王田 薛曉興 閻晶露 趙慧輝 馬雪玲 李玉波 王偉

本文對四逆散治療抑郁癥的研究進行總結，分四逆散治療抑郁癥的效應及機制研究兩部分進行綜述。目前的臨床及動物實驗研究結果均提示四逆散是一種有效、安全的抗抑郁方劑。四逆散可通過多靶點發(fā)揮抗抑郁作用，但其機制研究并不深入，且切入點多限于現(xiàn)代醫(yī)學中公認的與抑郁癥發(fā)病機制密切相關的生物學指標。對已發(fā)現(xiàn)的有效靶點進行深入研究，并從中醫(yī)理論出發(fā)，多角度對四逆散的抗抑郁機制進行研究，是四逆散抗抑郁機制研究取得更多成果的有效途徑。

四逆散； 抑郁癥； 療效； 機制

抑郁癥是以情緒低落、思維遲緩、意志活動減退為主要特征的綜合征[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的資料顯示，預計2020年抑郁癥將成為繼冠心病后的世界第二大疾病負擔源[2]。盡管目前有越來越多的抗抑郁藥物應用于臨床抑郁癥的治療中，然而其療效卻不盡滿意[3]。從中醫(yī)學中尋找治療方法并對其機制進行研究，是對抑郁癥治療的有效補充。中醫(yī)學認為“肝郁”是抑郁癥的基本病機，臨床治療以疏肝為基本治法。四逆散由炙甘草、枳實、柴胡、芍藥組成，被譽為疏肝之祖方，在臨床治療抑郁癥相關疾病中療效顯著[4-6]。基于此，本文對目前四逆散的抗抑郁療效及其作用機制的研究進行綜述，以期對目前的研究現(xiàn)狀進行全面了解并對以后的研究方向有所提示。

1 四逆散的抗抑郁效應研究

1.1 基于動物實驗的四逆散抗抑郁效應研究

大、小鼠是目前四逆散抗抑郁研究的主要動物載體。研究方式主要包括對正常動物給藥后進行抑郁性行為學療效評價的藥物篩選性研究以及對抗慢性應激對動物所造成的抑郁性行為的改善研究。同時四逆散的給藥種類也有多樣，如暢洪昇等[7]運用大孔樹脂吸附術分離制備的四逆散有效部位提取物，通過給小鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)可以明顯減少小鼠在強迫游泳實驗以及懸尾實驗的不動時間。金艷[8]則給予慢性不可預知應激大鼠四逆散煎劑及活性成分，發(fā)現(xiàn)其與模型組相比，糖水消耗量、曠場實驗中的自主活動均明顯改善；馮劼[9]亦是給慢性應激大鼠傳統(tǒng)四逆散煎劑，發(fā)現(xiàn)其可以減輕慢性應激所造成的體重減輕、糖水偏好實驗以及曠場實驗中自主活動減少的現(xiàn)象；劉琰[10]將中醫(yī)分時給藥融入到四逆散抗抑郁研究中，觀察了卯時(7:30)、酉時(17:30)分別給藥對慢性應激大鼠的影響，結果表現(xiàn)出良好的抗抑郁效果。因此從動物實驗研究可以發(fā)現(xiàn)，無論是四逆散傳統(tǒng)煎劑還是四逆散的有效部位、有效成分，亦或是在不同的時間點給藥，四逆散在糖水偏好實驗、曠場實驗以及強迫游泳實驗等經(jīng)典的抑郁行為學療效評價實驗中均表現(xiàn)出了一定的療效。雖然這些動物實驗的行為學療效評價結果較為一致地說明了四逆散抗抑郁的有效性，但是也同時忽略了四逆散治療抑郁癥其他損害方面的問題，如目前研究越來越集中于抑郁癥所伴隨的學習記憶能力下降等，如果在動物實驗中，能夠結合目前的科學研究前沿，添加反應其他方面的行為學實驗研究，將對四逆散應用于抑郁癥提供更多的科學實驗依據(jù)。

1.2 基于臨床實驗的四逆散抗抑郁效應研究

相對于動物實驗，相關臨床實驗研究表現(xiàn)出更為寬泛的特點。首先從疾病載體來說，筆者以“四逆散”合并“抑郁”為主題詞，在CNKI數(shù)據(jù)庫中進行檢索，未發(fā)現(xiàn)一篇典型四逆散煎劑專門針對抑郁癥的臨床實驗研究。此種現(xiàn)象的出現(xiàn)可能歸咎于目前多數(shù)人對抑郁癥的關注度較低，因此單純以抑郁癥為主癥來就診的病案非常少，而將抑郁癥作為一些疾病的伴隨性癥狀來就診的病案則較為廣泛，因此多數(shù)研究通過觀察四逆散對某種疾病合并抑郁癥的癥候改善來評價四逆散的抗抑郁療效。如蘇進義[11]、席玉紅等[12]、黨中勤等[13]觀察了四逆散煎劑對功能性消化不良伴抑郁癥候的改善度，呂娜[14]、李紅亮等[15]則觀察了四逆散對卒中后抑郁癥候的改善療效。盡管這樣的研究從一定程度上反應了四逆散的多靶點效應，但是其證明抗抑郁效應的針對性較小。其次，四逆散作為研究藥物，多不以傳統(tǒng)經(jīng)典組方進行給藥，而是根據(jù)合并癥的特點進行加減選方。最后，對于其療效評價方式，漢密頓抑郁量表是絕大多數(shù)實驗所采用的抑郁癥候療效評價的經(jīng)典方法。同時，多數(shù)實驗也根據(jù)合并疾病的特點對其進行相應的療效評價，如功能性消化不良同時將胃排空實驗作為療效評價指標[12]，卒中后抑郁又將日常生活活動能力作為必評指標[6]?？傮w來說，對四逆散的抗抑郁療效的臨床實驗研究涉及范圍較廣，一方面提示四逆散可能對機體多個系統(tǒng)的紊亂都具有調(diào)控作用，但是另一方面，由于這些臨床實驗使用的四逆散多為加減方，抑郁癥治療也多以其他疾病的合并癥出現(xiàn)，因此，相對于動物實驗來說，四逆散抗抑郁療效仍缺乏較為特異性、針對性的臨床實驗研究依據(jù)。

1.3 四逆散的毒理作用研究

一種新藥物的應用，往往需要對其進行藥理的毒副作用研究，四逆散也不例外。羅丹[16]、孫守才等[17]通過觀察四逆散低、中、高劑量對大鼠體質(zhì)量、肝功、腎功、心、肝、脾、肺、腎、腦、子宮、卵巢、睪丸及腎上腺等臟器系數(shù)及病理影響，證明四逆散是一種安全、毒副作用小的中藥復方。

1.4 小結

多數(shù)研究證明四逆散是一種安全、有效、無毒副作用的抗抑郁方劑，但是筆者也發(fā)現(xiàn)在四逆散抗抑郁療效的研究中，基礎實驗研究相對較多，臨床實驗相對較少，分析其原因，一方面可能是目前國內(nèi)對于抑郁癥治療的重視程度不夠，以抑郁癥為主要疾病進行就診的情況較少，使得相應的臨床研究面臨困難。另一方面，四逆散作為主要的抗抑郁藥物治療可能并未被臨床大夫廣泛接受，僅僅是作為輔助藥物進行運用，經(jīng)典的四逆散組方治療抑郁癥的臨床實驗研究存在瓶頸。因此，動物實驗研究應該進行更為廣泛、深入的研究，包括四逆散的作用機制以及其中重要的有效成分的研究等，這些將為四逆散應用于臨床提供重要的科學依據(jù)，為中醫(yī)學的發(fā)展做出重要貢獻。

2 四逆散抗抑郁機制研究

目前對四逆散抗抑郁機制的研究眾多，出發(fā)點各不相同，但均有一定發(fā)現(xiàn)，體現(xiàn)出四逆散抗抑郁療效的多層次、多靶點的作用特點，具體可分為以下幾類。

2.1 對神經(jīng)遞質(zhì)的影響

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine ，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine ，DA)等紊亂是目前廣泛認可的抑郁癥形成假說，因此很多實驗研究多從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)出發(fā)研究四逆散的抗抑郁效應機制。金艷[8]對給予慢性應激大鼠四逆散藥物治療的大鼠腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)進行了測量，發(fā)現(xiàn)與單純應激組大鼠相比，四逆散不僅升高了腦區(qū)5-HT、DA的含量，還顯著升高了腦區(qū)5-HT1a的mRNA表達數(shù)量，說明調(diào)節(jié)腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體含量是四逆散活性成分的抗抑郁機制之一。謝忠禮等[18]則發(fā)現(xiàn)加味四逆散可升高海馬5-HT2a蛋白及其mRNA的表達，認為加味四逆散可能通過影響5-HT2a受體系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用，其還對下丘腦的NE、DA、5-HT及其代謝產(chǎn)5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA)進行了檢測，結果證明加味四逆散可降低NE含量，升高5-HT及5-HIAA含量，而對DA含量無明顯變化。除經(jīng)典單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究外，不少研究也對其他遞質(zhì)進行了研究，如馮劼[9]發(fā)現(xiàn)四逆散能提高應激大鼠血漿的神經(jīng)肽Y、生長抑素水平，降低P物質(zhì)水平，而這些物質(zhì)也與抑郁癥及5-HT、DA的釋放等有重要聯(lián)系，但是四逆散是否是通過影響這些腦腸肽類遞質(zhì)進而影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)從而發(fā)揮抗抑郁作用仍需進行深入研究。

2.2 神經(jīng)元保護

目前越來越多的研究認為海馬神經(jīng)元損傷是應激導致抑郁癥的主要機制[19]，因此很多學者對四逆散的神經(jīng)元保護作用做了大量研究，并發(fā)現(xiàn)四逆散具有較為明顯的神經(jīng)元保護作用[20]。對于其保護神經(jīng)元的機制，則主要包括以下途徑：(1)降低應激性所致的下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)亢進的各個環(huán)節(jié)，包括降低下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)mRNA和垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH )mRNA表達、降低血中皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)、ACTH的含量[21-23]等，從而減少高皮質(zhì)酮血癥對海馬神經(jīng)元的損傷；(2)直接降低海馬谷氨酸和天冬氨酸含量[24]，以及通過降低海馬NMDA受體通道開放概率[25]、受體亞型的表達[26-27]，對抗受體介導的高濃度谷氨酸，從而對抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用；(3)降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及其受體酪氨酸激酶B(tyrosine kinase receptor，TrkB)蛋白表達，降低海馬神經(jīng)元凋亡率[28-29]；(4)提高磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子環(huán)腺苷酸反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[30]；(5)抑制海馬神經(jīng)元NOS的高表達，避免NO升高損害神經(jīng)元[31]。

2.3 免疫及細胞因子

抑郁癥的巨噬細胞假說[32]認為應激狀態(tài)下HPA軸激活，致使Cort分泌增多，過高的Cort靶向攻擊中樞神經(jīng)元，導致神經(jīng)元損傷，情志抑郁。而同時巨噬細胞上也具有Cort相應受體，因此過高的Cort使巨噬細胞激活，級聯(lián)釋放3種前炎癥細胞因子(白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子α)，通過活化環(huán)氧化酶、硝酸合酶和CRH亦可對大腦產(chǎn)生影響。再者，前炎癥細胞因子也是HPA強激活劑，進一步導致HPA軸亢進，最終導致NE、5-HT神經(jīng)元改變，從而引起抑郁癥。該假說擴展了抑郁癥的形成機制學說，充分說明了內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)對抑郁癥發(fā)生的重要性。實驗表明，四逆散可減弱白介素1βmRNA的表達[33]，從而降低白介素1β水平，說明四逆散可調(diào)節(jié)免疫功能。但是四逆散是否可通過調(diào)節(jié)免疫細胞因子進而起到抗抑郁作用，目前文獻研究并不充足。

2.4 小結

通過對四逆散抗抑郁機制的相關研究進行查閱，筆者發(fā)現(xiàn)四逆散抗抑郁機制涉及到多通路、多靶點，這也是傳統(tǒng)中藥方劑治療現(xiàn)代疾病的典型特點。雖然目前對四逆散治療抑郁癥機制的切入點眾多，但淺嘗輒止是目前多數(shù)研究的共同特點，因此從某一點出發(fā)，深入研究四逆散在某一點、某一通路的改善，并且在此基礎上，研究發(fā)現(xiàn)這一通路與整個抑郁癥發(fā)病系統(tǒng)的關聯(lián)將具有更重要的意義。此外，在所有的研究中，切入點均是現(xiàn)代醫(yī)學所公認的與抑郁癥發(fā)病密切相關的生物學指標，缺乏從中醫(yī)理論出發(fā)，從其他系統(tǒng)角度如解剖性肝臟等對四逆散的抗抑郁機制進行探索。結合中醫(yī)理論的現(xiàn)代學認識，對四逆散的抗抑郁機制進行更廣泛地研究，可能為四逆散的抗抑郁機制提供更多的思路以及取得更多突破性進展。

3 結論

綜上所述，四逆散在動物實驗以及臨床實驗中都表現(xiàn)出了一定的抗抑郁療效，但是四逆散廣泛應用于抑郁癥的治療仍需要更多的基礎與臨床實驗研究證據(jù)。同時，在對四逆散抗抑郁機制研究中，雖然目前文獻中發(fā)現(xiàn)了四逆散治療抑郁癥的很多靶點，但是缺乏對靶點的深入以及靶點間的相關性研究，同時對四逆散的抗抑郁機制的研究指標多是圍繞目前廣泛認可的抑郁癥發(fā)病機制進行的研究，從中醫(yī)理論出發(fā)，從其他角度、其他系統(tǒng)對四逆散的抗抑郁機制進行探索的研究不足，因此，從中醫(yī)“疏肝”理論出發(fā)，從多系統(tǒng)、多角度探索四逆散的抗抑郁機制，可能為四逆散的抗抑郁作用提供更為廣泛的證據(jù)。

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(本文編輯： 董歷華)

Current progress ofSinipowder in depression

LIJunling，XIAKai，WANGTian，etal.CapitalMedicalUniversitySchoolofTraditionalChineseMedicine，100069Beijing，China

Correspondingauthor：WANGWei，E-mail：wangwei@bucm.edu．cn

This paper summarizes the research ofSinipowder on the antidepressant effect and mechanism．A lot of evidence has proved thatSinipowder was an effective and safe antidepressant prescription. It has been proved thatSinipowder played antidepressant efficiency by multiple targets. But the research on the mechanism was not enough deeply studied，and limited to the biological factors that has been widely recognized as related with depression pathogenesis. Further mechanism research should base on the target that has been known，and the research should study from the TCM theory and multi-angle. Only by this way can have breakthrough in the study ofSinipowder’s antidepressant mechanism.

Sinipowder； Depression； Therapeutic effect； Mechanism

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)(2011CB505106)

100069 首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院(李君玲)；北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院(李君玲、夏愷、王田、薛曉興、閻晶露、趙慧輝、馬雪玲、王偉)；中國中醫(yī)科學院基礎理論研究所(李玉波)

李君玲(1987- )，女，博士，講師。研究方向：抑郁癥病證結合動物模型建立及生物學基礎。E-mail：julian1224@126.com

王偉(1964- )，博士，教授，博士生導師。研究方向：病證結合動物模型建立及生物學基礎。E-mail:wangwei@bucm.edu．cn

R

Adoi：10.3969/j.issn.1674-1749.2017.01.038

2016-04-22)