朱 丹 蒙艷麗 孫 強 王 璐 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學院·哈爾濱 150036）

肺纖維化是一種病因及發(fā)病機制尚不明確的肺間質(zhì)疾病，其病變主要累及肺間質(zhì)肺泡和細支氣管，病理改變是以肺泡上皮細胞損傷，成纖維細胞大量增生和細胞外基質(zhì)聚集增多為主。臨床表現(xiàn)為胸悶，進行性呼吸困難，咳嗽，肺功能降低等，一般預后較差，死亡率很高。與西醫(yī)相比，中醫(yī)藥在治療肺纖維化方面取得了很好的效果，具有自己的特點及優(yōu)勢。本文綜述近幾年來中藥對特發(fā)性肺纖維化的治療研究概況,希望能為本病的研究提供參考。

1　肺纖維化發(fā)病機制的研究

肺纖維化的確切發(fā)病機制目前尚不清楚，包括自由基損傷、細胞外基質(zhì)代謝失衡、肺泡上皮細胞過度凋亡、炎性遞質(zhì)作用等都受到廣泛認可?，F(xiàn)普遍認為肺纖維化是一個多因素，多病理進程的多基因、多表型復雜疾病。許多因素如細胞衰老，氧化應激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，細胞可塑性，機械信號轉(zhuǎn)導，micro-RNA相關的表觀遺傳學都在肺纖維化發(fā)病過程中起了重要作用。所以肺纖維化可以看作內(nèi)外因素的影響下，肺部細胞之間的異常信號傳導，相互影響導致肺部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞而引起的疾病[1]。中醫(yī)認為肺纖維化的主要病機為熱毒、痰瘀阻滯肺絡，肺失清肅。治療多采用清熱解毒、活血化瘀、補肺益氣養(yǎng)陰之法。中藥在治療本病上不僅有中醫(yī)理論作為支撐，同時運用現(xiàn)代藥理研究方法證明了中藥通過干預相關細胞信號通路來起到防治纖維化的作用。

2　中醫(yī)藥治療肺纖維化

2.1　單味中藥

丹參：丹參酮ⅡA是從丹參中提取出的脂溶性成分之一。賀環(huán)宇[2]通過實驗證實丹參酮ⅡA可以抑制肺纖維化大鼠的TGF-β1和致纖維化關鍵性因子Smad2/3信號通路。郭飛[3]等研究發(fā)現(xiàn)丹參素可使肺組織超氧化物歧化酶活性顯著增加，丙二醛、羥脯氨酸含量顯著減少，從而抑制或延緩博來霉素致大鼠肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

沙苑子：侯燕[4]等發(fā)現(xiàn)沙苑子總黃酮對博來霉素誘導的大鼠肺纖維化有一定的防治作用，其機制可能是其下調(diào)miRNA－21基因、上調(diào)let-7d基因，抑制炎癥細胞因子生成、抑制膠原的形成以及調(diào)控TGF-β1/Smad信號通路有關。

當歸：郭廣松[5]等研究表明當歸能抑制肺間質(zhì)α-SMA蛋白表達，減少纖維蛋白分泌，減輕纖維化程度。

紅花：張亞丹[6]等研究發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A可以改善肺纖維化，其作用機制可能是通過TGF-β2型受體來緩解TGF-β1導致的細胞損傷。

虎杖：夏永良[7]等研究發(fā)現(xiàn)虎杖可以降低肺泡灌洗液TNF-α和血小板衍生因子（PDGF）的水平，對博來霉素致大鼠肺纖維化有一定的抑制作用。

黃芪：徐昌君[8]等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖，黃芪總黃酮和黃芪總皂苷能減輕博來霉素致肺纖維化小鼠肺泡炎癥，并具有一定的抗纖維化作用。李紅[9]等發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制肺纖維化大鼠肺組織CD34和堿性成纖維細胞生長因子的表達，且干預效果與劑量呈正相關。藺興遙[10]等對比觀察黃芪黃酮與紅芪黃酮對肺間質(zhì)纖維化大鼠模型肺功能的影響，結(jié)果表明黃芪黃酮和紅芪黃酮都可能通過改善肺間質(zhì)纖維化大鼠肺功能來抑制肺間質(zhì)纖維化。

川芎：王增欣[11]等將大鼠肺組織病理切片行HE、Mallory染色及免疫組化染色觀察川芎嗪對肺間質(zhì)纖維化大鼠MMP-2表達的影響，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過降低MMP-2表達發(fā)揮抗纖維化的作用。杜旌暢[12]等學者認為川芎揮發(fā)油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3/9含量，降低TGF-β1含量，誘導瘢痕成纖維細胞凋亡，減少膠原蛋白合成。

甘草：張攀[13]等發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂通過抑制小鼠肺組織信號通路TGF-β1來減輕放射性所致肺纖維化。金粟[14]等通過給小鼠造動物肺纖維化模型發(fā)現(xiàn)甘草次酸與丹酚酸或白藜蘆醇合用對肺纖維化小鼠的治療效果比單用甘草次酸效果好。

黃芩：有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過下調(diào)肺組織中CTGF的高表達，抑制Ⅰ型膠原異常合成和肺間質(zhì)肌成纖維細胞的過度增殖來減輕博來霉素誘導的大鼠肺纖維化程度[15]。黃芩總黃酮能夠顯著降低肺組織中TGF-β1、α-SMA和膠原Ⅰ的表達，而產(chǎn)生抗纖維化的作用[16]。

三七：周平[17]等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能抑制炎性細胞滲出，減少細胞因子TGF-β1產(chǎn)生和釋放，抑制肺纖維細胞增殖，改善油酸所致大鼠肺纖維化。全燕[18]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可能通過減少CTGF蛋白的合成和分泌，干預肺纖維化的發(fā)生。

2.2　中藥復方

中藥復方在臨床應用及藥理研究中抗肺纖維化的作用明顯。

清益合劑：辛絳[19]等研究發(fā)現(xiàn)清益合劑對肺纖維化形成過程中血管新生及相關因子有干預作用，具有抑制肺纖維化作用。

沙參麥冬湯：韓穎萍[20]等發(fā)現(xiàn)沙參麥冬湯對肺間質(zhì)纖維化大鼠模型的氧自由基損傷過程有干預作用，并使其血清層粘連蛋白、透明質(zhì)酸含量減少，改善細胞外基質(zhì)代謝。

肺纖方：支開葉[21]等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)肺纖方能顯著減少大鼠血清中TGF-β1、TNF-α和血小板衍生生長因子PDGF水平，從而對博來霉素所致的大鼠肺纖維化起到防治作用。

清金補肺湯：其可降低血清中TNF-α含量，從而起到抗肺纖維化的作用[22]。

參龍煎劑：其可參與調(diào)控TNF-α及mRNA的表達，這可能是其抗肺纖維化的作用機制[23]。

化瘀理肺方：王英田[24]等實驗研究顯示，該方可明顯減輕大鼠肺泡炎和肺纖維化的程度，可能通過Smad信號通路從而影響MMP-2/9的活性發(fā)揮抗博來霉素致大鼠肺纖維化作用。

3　小結(jié)與展望

肺纖維化發(fā)病機制是一個多層面，多水平，多途徑的復雜調(diào)控過程。近年來中藥及中藥復方在防治肺纖維化的實驗研究方面取得了很大進展。對一些中藥單味藥及其提取物防治肺纖維化的機制機理已有深入研究。為臨床選擇有效中藥組成適合的復方提供了較大的空間及治療依據(jù)。但在中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究中還存在著一些問題：目前的研究大部分局限于動物實驗，臨床研究較少，缺少客觀統(tǒng)一的臨床療效評價標準。且動物實驗肺纖維化模型的建立多以西藥干預為主，不能完整地反應肺纖維化的演變過程，還需進一步完善。同時應擴大藥物篩選范圍，借助各種新的研究手段，如基因芯片技術、蛋白芯片技術等藥理學方法進一步闡明這些有效部位或單體與成纖維細胞作用的機制。篩選有效且不良反應小的中藥及復方防治肺纖維化。

[1] DING Q，LUCKHARDT T，HECKER L，et al． New insights into the pathogenesis and treatment of idiopathic pulmonary f i brosis[J]．Drugs，2011，71(8): 981-1001．

[2] 賀環(huán)宇．丹參酮ⅡA對大鼠肺間質(zhì)纖維化的保護作用及機制研究［D］．沈陽：大連醫(yī)科大學，2014．

[3] 郭飛．丹參素對博萊霉素致大鼠肺纖維化的治療作用［D］．濱州醫(yī)學院，2011．

[4] 侯燕，馮一中，蔣小崗，等．沙苑子總黃酮對博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預作用及其機制研究［J］．中國藥理學通報，2013，29（1）：88 － 93．

[5] 郭廣松，汪虹．當歸對大鼠肺纖維化間質(zhì)成纖維細胞的干預作用［J］．武漢大學學報：醫(yī)學版，2007，28(5)：560－563.

[6] 張亞丹，潘瑞艷，臧寶霞，等．羥基紅花黃色素A抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導的與肺纖維化相關信號通路的機制研究［J］.心肺血管病雜志，2016，35（2）：145-149．

[7] 夏永良，駱仙芳，宋康，等．虎杖對肺纖維化大鼠肺泡灌洗液TNF-α和PDGF影響的研究［J］．中華中醫(yī)藥學刊，2010（1）：43－47．

[8] 徐昌君，方松文，李宏彬，等．黃芪提取物對肺纖維化小鼠肺泡炎癥影響及抗纖維化作用研究［J］．世界科學技術一中醫(yī)藥現(xiàn)代化中醫(yī)研究，2016，18（4）：646－652．

[9] 李紅，王勝，沈明霞，等．黃芪甲苷對特發(fā)性肺纖維化模型大鼠肺組織堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）表達的影響［J］.西部中醫(yī)藥，2015，28（9）：6－9．

[10] 藺興遙，張毅．黃芪黃酮與紅芪黃酮對肺間質(zhì)纖維化模型大鼠肺功能影響的對比研究［J］.中成藥，2013，35（8）：1770－1773．

[11] 王增欣，孫曉芳．川芎嗪對博萊霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠MMP-2表達的影響［J］．醫(yī)學研究與教育，2010，27（4）：19-20．

[12] 杜旌暢，謝曉芳，熊亮，等．川芎揮發(fā)油的化學成分與藥理活性研究［J］．中國中醫(yī)藥雜志，2016，41（23）：4328-4333.

[13] 張攀，劉濤，王芳芹，等．異甘草酸鎂對小鼠放射性肺纖維化的改善作用及其機制的初步探討［J］．中國藥理學與毒理學雜志，2016，30（10）：1035．

[14] 金粟，李士遠，陳芳寧，等．丹酚酸B、甘草次酸、白蔡蘆醇單用及聯(lián)用對小鼠肺間質(zhì)纖維化影響實驗研究［J］．中華中醫(yī)藥學刊，2016，34（5）：1095－1098．

[15] 賈慧，陳曉玲，陳超，等．黃芩苷防止肺纖維化大鼠肺內(nèi)結(jié)締組織生長因子的上調(diào)［J］．生理學報，2011（6）：535-540．

[16] 蔡健，顧振綸，蔣小崗，等．黃芩總黃酮對博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預作用及其機制研究［J］．中草藥，2012，43（1）：119－ 124．

[17] 周平，王磊，劉彥，等．三七總皂甙對油酸致大鼠肺纖維化的治療作用機制研究［J］．世界最新醫(yī)學信息文摘，2012，43（1）：119－ 124．

[18] 全燕，夏前明，李福祥，等．三七總皂苷對大鼠肺纖維化及結(jié)締組織生長因子表達的影響［J］．西南國防醫(yī)藥，2009，19（1）：23-25．

[19] 辛絳，楊華．清益合劑對肺纖維化大鼠血管相關因子及微血管生成的影響［J］．湖北中醫(yī)雜志，2014，36（2）：19－20．

[20] 韓穎萍，黃霞．沙參麥冬湯對肺間質(zhì)纖維化氧自由基損傷及細胞外基質(zhì)代謝的影響［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（9）：2169－2171．

[21] 支開葉．肺纖方對肺纖維化大鼠血清細胞因子表達的影響［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20（4）：38－40．

[22] 李琳，林軼靜，王紅陽．清金補肺湯對博菜霉素致大鼠肺纖維化干預作用的研究［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（20）：2188-2190．

[23] 呂曉東，龐立健，王琳琳，等．參龍煎劑對博萊霉素致大鼠肺纖維化肺組織腫瘤壞死因子-α及mRNA表達的影響［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（1）：171-174．

[24]王英田，王琴，劉世青，等．化瘀理肺方對肺纖維化大鼠治療作用的研究［J］．中華中醫(yī)藥學刊，2010，28（9）：1908-1911.