張璟婷 裘敏蕾

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，上海 200071)

獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎藥理研究及臨床應(yīng)用進展

張璟婷 裘敏蕾△

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，上海 200071)

獨活寄生湯為唐代名醫(yī)孫思邈所創(chuàng)，首載于《備急千金要方》，是治療肝腎虧虛、氣血不足、風(fēng)寒濕邪所致痹證的經(jīng)典方。近年來，該方被廣泛地應(yīng)用于諸多骨傷科疾病的保守治療，特別在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面效果尤為突出。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，我們進一步了解了獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機制。文章通過查閱歷代醫(yī)家的經(jīng)典古籍，以及檢索近年來研究獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎藥理作用的相關(guān)文獻，對獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物作用和現(xiàn)代藥理機制兩方面進行總結(jié)，以期為臨床提供參考。

獨活寄生湯;骨關(guān)節(jié)炎；中藥療法;膝關(guān)節(jié)；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是骨傷科臨床常見疾病之一，以軟骨退變、骨贅形成為病理特征。據(jù)相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，隨著年齡的增加，KOA的臨床發(fā)病率顯著升高,該病在60～70歲的人群中發(fā)病率為50%，70歲以上人群發(fā)病率高達80%[1]。KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”之“膝痹”范疇?！稄埵厢t(yī)通》提到：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！闭J為膝痹是以肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為發(fā)病之本，以腠理空虛、復(fù)感風(fēng)寒濕之三邪致痹為標[2]。李西海等[3]將中醫(yī)學(xué)筋骨理論與KOA的病理特點相結(jié)合，認為“本痿標痹”為其核心病機。獨活寄生湯有祛風(fēng)勝濕、補益肝腎之功，且副作用少，適應(yīng)證廣，被歷代醫(yī)家用來治療膝痹，標本兼顧，氣血雙補，有扶正祛邪之效[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯具有改善循環(huán)、減輕炎性反應(yīng)、促進骨膠原生成和抑制軟骨細胞凋亡等作用[5]，故在現(xiàn)代臨床被廣泛應(yīng)用于治療KOA。本研究從中醫(yī)傳統(tǒng)組方原則和現(xiàn)代藥理研究結(jié)果兩方面出發(fā)，分析獨活寄生湯治療KOA的作用機制。

1 古籍方論選讀

1.1 出處 獨活寄生湯系唐代名醫(yī)孫思邈創(chuàng)立，記載于《備急千金要方》卷八：“夫腰背痛者，皆由腎氣虛弱，臥冷濕地當(dāng)風(fēng)得之。不時速治，喜流入腳膝為偏枯、冷痹、緩弱疼重，或腰痛、攣腳重痹，宜急服此方?！盵6]用以治療肝腎兩虛，復(fù)感風(fēng)寒濕邪的久痹。方中獨活、桑寄生祛風(fēng)勝濕，養(yǎng)血和營，通絡(luò)蠲痹，為君藥。重用獨活，其性味辛苦微溫，善治伏風(fēng)、除久痹。臣以杜仲、懷牛膝、熟地黃補肝益腎，強筋壯骨。當(dāng)歸、川芎、赤芍藥活血補血，人參、茯苓、甘草3味補益脾氣，均為佐藥。這6味佐藥不僅可旺盛氣血，又有助于祛除風(fēng)濕。另佐以細辛搜剔陰經(jīng)之風(fēng)寒濕邪，肉桂散寒止痛。最后使以秦艽、防風(fēng)祛一身之風(fēng)而勝濕[6]。諸藥合用，既可祛風(fēng)除濕、補益肝腎，又能活血化瘀、強筋健骨，共奏祛風(fēng)止痛、補益肝腎之功[7]，被后世歷代醫(yī)家所推崇。

1.2 宋元時期的發(fā)展 到宋朝時期，獨活寄生湯除用于治療腎氣虛弱、膝痹腰痛之外，該方更推廣到治療歷節(jié)、腳氣流注、新產(chǎn)腹痛等病證，頗為有效。宋《太平惠民和劑局方》載“獨活寄生湯治腎氣虛弱，腰背疼痛……氣虛下痢，除地黃。并治新產(chǎn)腹痛，不得轉(zhuǎn)動，及腰腳攣痛痹弱，不得屈伸。此湯最能除風(fēng)消血”[9]。南宋醫(yī)家陳言(陳無擇)《三因極一病證方論》中提及“如加附子，則其效益佳”[10]。附子一味藥性大熱、味辛，其走而不守的特性，能夠增強溫腎散寒、祛濕通閉的功效。故陳無擇認為附子與原方中的肉桂相配伍，可以走守兼?zhèn)?，大補命門之火，從而增強獨活寄生湯溫陽通痹的療效。元·危亦林《世醫(yī)得效方》載其“治風(fēng)傷腎經(jīng)，腰痛如掣，久不治，流入腳膝，為偏枯、冷痹、緩弱之患”[11]，認為方中獨活、細辛可入足少陰腎經(jīng)，溫通血脈，配合秦艽、防風(fēng)疏通經(jīng)絡(luò)，升發(fā)陽氣以祛風(fēng)邪；熟地黃、當(dāng)歸、白芍藥、川芎此四物活血、補血、養(yǎng)血；人參、茯苓、甘草益氣補陽；桑寄生益氣血，除風(fēng)濕，配杜仲、牛膝以補肝腎，強筋骨?？梢?，宋、元時期醫(yī)家對于獨活寄生湯的認識更為深入。除了認為該方有補腎除痹之效外，更加強調(diào)了祛風(fēng)活血的功效，并把其適用范圍進一步擴展到了產(chǎn)后腹痛。

1.3 明清時期的繼承 清·汪昂《醫(yī)方集解》曰：“獨活寄生湯治肝腎虛熱，風(fēng)濕內(nèi)攻，腰膝作痛，冷痹無力，屈伸不便。此足少陽、厥陰藥也。獨活、細辛入少陰，通血脈，偕秦艽、防風(fēng)疏經(jīng)升陽以祛風(fēng)；桑寄生益氣血，祛風(fēng)濕，偕杜仲、牛膝健骨強筋而固下；芎、歸、芍、地所以活血而補陰；參、桂、苓、草所以益氣而補陽。辛溫以散之，甘溫以補之，使血氣足而風(fēng)濕除，則肝腎強而痹痛愈矣?！盵12]從藥物的歸經(jīng)、陰陽屬性上分析了組方之奧妙，并認為原文中的“桂”指桂心，而非前人所用的肉桂。桂心是肉桂去皮后，其功效與肉桂相近，不如肉桂燥熱，無毒，可利關(guān)節(jié)、暖腰膝。而細辛一味藥物，有溫通陰陽之能，能就陰分而散寒邪，就陽分而散陰結(jié)。陰中陽通，則能暢營氣，陽中陰通，則能助風(fēng)劑行使。清·張璐《千金方衍義》是史上唯一一部《千金要方》的注釋之書。書中對于獨活寄生湯的分析從風(fēng)、寒、濕三邪的特性上著手，解釋獨活寄生湯中各味藥物對于治療下肢痹痛所達到的作用。如“風(fēng)性上行，得濕沾滯，則留著于下，而為腰腳痹重，非獨活、寄生無以療之。辛、防、秦艽，獨活之助，牛膝、杜仲，寄生之佐，桂、苓、參、甘以補其氣，芎、芍、地以滋其血，血氣旺而痹著開矣”[13]。濕邪黏滯，留著于下肢，故方中獨活性善下行，長于祛下焦與筋骨間的風(fēng)寒濕邪。川芎、當(dāng)歸活血行血溫經(jīng)，有治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅之意。肉桂還能入血分，引火下行，從而溫腎祛寒。防風(fēng)、秦艽皆為風(fēng)藥，可周行肌表而勝濕。

2 獨活寄生湯的現(xiàn)代藥理作用

現(xiàn)代藥理研究表明，獨活寄生湯可以降低關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的含量，抑制超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)的釋放，并具有改善關(guān)節(jié)軟骨破壞、減輕炎性反應(yīng)、延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變、促進成骨細胞增殖等功能[14]。

2.1 調(diào)控相關(guān)炎性細胞因子 細胞因子是調(diào)節(jié)細胞生理功能、參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)，它對KOA的形成發(fā)展起重要作用。合成代謝和分解代謝的平衡是由炎性細胞因子所調(diào)控的，對軟骨基質(zhì)保持正常結(jié)構(gòu)和功能有重要的影響。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷發(fā)展，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯治療KOA的機制主要與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)液中白細胞介素(interleukin,IL)、TNF及MMP等有關(guān)[15]。程維等[16]以獨活寄生湯治療35例KOA患者，對照組35例口服美洛昔康。結(jié)果6周后，2組患者膝關(guān)節(jié)滑液中各類相關(guān)炎性因子水平均比治療前下降，其中2組治療后膝關(guān)節(jié)滑液中IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。說明內(nèi)服獨活寄生湯能夠有效降低關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α和MMP-3含量，從而抑制炎性因子對關(guān)節(jié)軟骨的破壞，延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變。高駿[17]通過該方干預(yù)KOA發(fā)現(xiàn)，患者關(guān)節(jié)液中炎性因子TNF-α及IL-6水平明顯下降，且西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分較治療前降低(P<0.05)。陳祖彥等[18]研究顯示，獨活寄生湯還能夠抑制KOA患者關(guān)節(jié)滑液內(nèi)IL-1的釋放，以達到減輕患者炎性反應(yīng)、改善關(guān)節(jié)疼痛的目的。萬琦兵等[19]研究認為，獨活寄生湯治療KOA的機制可能與降低關(guān)節(jié)滑液中MMP-3和hs-CRP含量有關(guān)。降低相關(guān)炎性因子的含量可以減輕軟骨基質(zhì)的破壞，達到延緩膝關(guān)節(jié)軟骨退變的目的。

王愛武等[20]采用弗氏完全佐劑誘發(fā)大鼠關(guān)節(jié)炎，以福爾馬林致痛和冰醋酸扭體法致痛，后用獨活寄生湯灌服，結(jié)果有效地減輕了大鼠的疼痛強度并減少了扭體反應(yīng)的次數(shù)，表明本方具備良好的消炎、鎮(zhèn)痛作用。汪煌等[21]、馬衛(wèi)國等[22]以獨活寄生湯喂養(yǎng)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型大鼠后，通過相關(guān)檢測方法測得大鼠滑膜中IL-1β、IL-8的含量，結(jié)果大鼠滑膜中的IL-1β、IL-8表達水平較模型組明顯降低(P<0.01)。有關(guān)實驗證實[23]川芎嗪能夠降低關(guān)節(jié)液中一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的含量，這2種物質(zhì)皆與疼痛有關(guān)。故方中川芎可參與抗炎、鎮(zhèn)痛，有效改善KOA癥狀。陳夢菲等[24]使用含有本方的血清持續(xù)24 h干預(yù)人退變滑膜細胞，隨后檢測滑膜細胞中IL-6、TNF-α等炎性因子的mRNA表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯方血清可下調(diào)細胞炎性因子的mRNA表達量。上述實驗結(jié)論均可證明，獨活寄生湯能夠減少相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生，例如IL、TNF-α、MMP-3等，來減輕膝關(guān)節(jié)滑膜炎癥，可能是其治療KOA臨床癥狀有效的原因之一。

2.2 促進軟骨細胞增殖 軟骨細胞在軟骨損傷以及重塑過程中起著維持內(nèi)環(huán)境平衡的作用。關(guān)節(jié)軟骨細胞數(shù)量不斷減少可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進行性退變。故在KOA患者的關(guān)節(jié)軟骨中可以發(fā)現(xiàn)正常軟骨細胞數(shù)明顯減少。萬春飛等[25]實驗研究表明，獨活寄生湯可通過氧基聚明膠(OPG)、核因子-κB受體活化因子配基(RANKL)系統(tǒng)促進成骨細胞增殖，影響骨細胞分化。Wu G等[26]通過一系列的研究證明,獨活寄生湯可以通過G1/S期細胞周期蛋白D1 (CyclinD1)、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4、CDK6的表達上調(diào)，Rb和p16的表達下調(diào)，來促進軟骨細胞增殖。陳加守等[27]提取獨活寄生湯有效成分干預(yù)軟骨細胞活性及軟骨細胞CDK4、CDK6，CyclinD1及P21 mRNA的表達。1 d后檢測各劑量組CyclinD1、CDK4、CDK6的mRNA表達量均有明顯增加，P21 mRNA表達量降低，且200 mg/L效果最明顯(P<0.01)。乙軍等[28]運用獨活揮發(fā)油(VOOA)干預(yù)前交叉韌帶橫斷(ACLT)建立的兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型，8周后檢測血清和膝關(guān)節(jié)液內(nèi)IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的含量。發(fā)現(xiàn)獨活揮發(fā)油干預(yù)組中IL-1含量比模型組有所降低，TGF-β表達的含量比模型組升高，結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。提示獨活寄生湯能抑制IL-1，從而減少血清中的酪蛋白酶和膠原酶，抑制軟骨細胞所生產(chǎn)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，進而延緩軟骨基質(zhì)降解的表達。同時也可在G1期影響軟骨細胞調(diào)節(jié)因子的基因表達，達到促進軟骨細胞增殖的作用[29]。此外，獨活寄生湯中牛膝等藥物的提取物可以抑制一氧化氮合成酶(NOS)的生成，減少免疫炎癥反應(yīng)，保護軟骨細胞[30]。

2.3 抑制軟骨細胞的凋亡 軟骨細胞凋亡是一個極為復(fù)雜的過程，它由各類細胞因子、基因表達及多條信號通路共同作用。目前，國內(nèi)外最新研究提出KOA的發(fā)病與軟骨細胞凋亡有著密不可分的關(guān)系[31]。許多學(xué)者認為這可以作為KOA治療的潛在靶點，通過對軟骨細胞凋亡機制的研究，將細胞凋亡的進程控制在合理的范圍之內(nèi)，以延緩膝關(guān)節(jié)的退變。林飛太等[32]觀察獨活寄生湯藥物血清對模型兔的退變軟骨細胞信號通路即“caveo-lin-p38MAPK”的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)受到獨活寄生湯影響的退變軟骨細胞中存在此信號通路的激活，并可抑制炎性因子基因表達和caveo-lin-1、p-p38蛋白表達。吳廣文等[33]將含獨活寄生湯藥物血清和空白血清分別作用于P3軟骨細胞，采用多種方法檢測，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)含藥血清作用后軟骨細胞凋亡逐漸減低。李西海等[2]認為該方可能是通過影響免疫系統(tǒng)和骨代謝系統(tǒng)2條軸線，來參與抑制細胞凋亡的信號傳導(dǎo)通路，進而調(diào)節(jié)軟骨細胞凋亡和延緩軟骨的退變。何君源[34]通過臨床隨機對照試驗證實，短時間內(nèi)服獨活寄生湯能夠減少軟骨膠原的丟失，抑制軟骨凋亡基因Bcl-2的表達,抑制促凋亡基因p53的表達來減慢軟骨凋亡的速度，減輕KOA的相關(guān)臨床癥狀。

3 獨活寄生湯的臨床應(yīng)用

紀姝花[35]采用獨活寄生湯加減治療KOA患者43例，有效40例，無效3例，總體有效率為93.02%，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于美洛昔康片對照組。張飛等[36]用獨活寄生湯加減治療KOA患者共429例，總體有效率高達95.57%。謝楠[37]采用獨活寄生湯治療KOA患者36例，痊愈26例，顯效6例，無效4例。張欣欣[38]研究顯示，獨活寄生湯治療KOA可有效緩解患膝疼痛，并有利于恢復(fù)膝關(guān)節(jié)的日常功能，總有效率為88.46%,效果優(yōu)于布洛芬緩釋膠囊(69.23%)對照組(P<0.05)。陳紅林等[39]采用獨活寄生湯結(jié)合電針治療48例KOA患者,設(shè)單純電針治療44例作為對照組。結(jié)果：治療組有效率為87.5%,對照組有效率為52.2%，2組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。方濤[40]采用加味獨活寄生湯聯(lián)合塞來昔布治療KOA 58例，并以單用塞來昔布治療58例作為對照組。結(jié)果：治療組有效率為87.93%，高于對照組72.41%的有效率(P<0.05)，且治療組在改善患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。林勇等[41]以獨活寄生湯加減聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療32例KOA患者，總體有效率高達96.9%，明顯優(yōu)于單用硫酸氨基葡萄糖治療(87.1%，P<0.05)。曹國平等[42]用獨活寄生湯加減聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA，有效率達94%。

4 總結(jié)及展望

古代醫(yī)家以整體觀以及辨證論治為指導(dǎo)思想創(chuàng)立獨活寄生湯。后代醫(yī)家不斷在原方的基礎(chǔ)上加減化裁，在藥物及用法上屢有創(chuàng)新，且臨床取得良好的效果。全方標本合治，已被證實是早期干預(yù)KOA的有效方劑。近年來，隨著中醫(yī)理論的不斷發(fā)展及藥理研究的進步，獨活寄生湯更是被廣泛地應(yīng)用于KOA的治療，并取得了顯著的療效。但從古至今所涉及的古籍文獻中對于本方治療膝痹的方義注解并不完全一致，歷代醫(yī)家對方中部分藥物的組成功效也略有出入，故仍需更多的相關(guān)臨床研究來驗證?，F(xiàn)代藥理研究證實，獨活寄生湯具有減少炎性因子、促進軟骨細胞增殖和抑制軟骨細胞凋亡等作用。但有關(guān)獨活寄生湯治療KOA的前瞻性研究并不多，其中相關(guān)文獻主要集中于證實獨活寄生湯的臨床治療效果，對藥理機制及作用原理研究不足。因此，對于今后獨活寄生湯的研究，我們可以開展設(shè)計更為嚴謹?shù)那罢靶匝芯浚M一步研究獨活寄生湯治療KOA的作用機制，可以結(jié)合多種現(xiàn)代新興學(xué)科如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等，開展多層次的研究，從而深入對獨活寄生湯作用機制的認識，以更好地指導(dǎo)臨床，進一步加以推廣至其他骨傷科相關(guān)疾病的治療。

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(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.038

張璟婷(1991—)，女，碩士研究生在讀。研究方向：中醫(yī)骨傷。

R289.5;R684.305.31

A

1002-2619(2017)03-0468-05

2016-06-28)

△ 通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，上海 200071