莫志懷 陳 瑤 王俊峰 張 雷 雷俊杰

中山大學附屬第五醫(yī)院神經內科 珠海 519000

高血壓合并急性腦梗死患者血清細胞因子及同型半胱氨酸與腦梗死的關系

莫志懷 陳 瑤 王俊峰 張 雷 雷俊杰

中山大學附屬第五醫(yī)院神經內科 珠海 519000

目的 探討高血壓合并急性腦梗死患者中細胞因子(ICAM-1、M-CSF、ox-LDL等)及Hcy與腦梗死的關系，為進一步明確細胞因子、氧化修飾低密度脂蛋白、同型半胱氨酸與高血壓合并急性腦梗死發(fā)病機制的關系提供依據(jù)。方法 選取2015-01—2016-01腦梗死住院患者100例(其中高血壓合并急性腦梗死患者50例，非高血壓性急性腦梗死患者50例)及體檢中心正常對照者100例，抽血檢驗血脂、血糖、肝腎功能等，測定血清同型半胱氨酸，應用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測ox-LDL、sICAM-1、M-CSF，彩色超聲檢測雙側頸動脈等并進行對比分析。結果 高血壓合并急性腦梗死組較對照組M-CSF、ox-LDL、sICAM-1、Hcy水平均高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；Hcy與急性腦梗死相關細胞因子的Pearson相關性分析提示，M-CSF、ox-LDL、sICAM-1與Hcy無顯著關聯(lián)性(P>0.05)。結論 細胞因子M-CSF、ox-LDL、sICAM-1及同型半胱氨酸在導致高血壓患者動脈粥樣硬化導致腦梗死過程中可能起重要作用；高同型半胱氨酸血癥(HHcy)可能是導致腦梗死患者sICAM-1不同程度升高的原因之一，同時在導致動脈粥樣硬化致腦梗死過程中可能起獨立致病作用。

急性腦梗死；高血壓；可溶性細胞間黏附分子-1；氧化修飾低密度脂蛋白；巨噬細胞集落刺激因子；同型半胱氨酸

腦梗死在腦卒中中最常見，約占75%，病死率10%～15%，致殘率極高[1]。其發(fā)病機制較復雜，目前認為腦梗死是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的一種疾病，確定易感因子并進行防治是當前研究熱點[2]。近年細胞因子、炎癥因子、內皮細胞損傷、H型高血壓成為臨床研究熱點，可能為高血壓導致急性腦梗死不同機制提供依據(jù)。本研究收集高血壓合并急性腦梗死與非高血壓性急性腦梗死患者，檢測炎癥反應相關細胞因子可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)及同型半胱氨酸(Hcy)，以初步了解其相互作用及與腦梗死的關系，為進一步明確腦梗死的發(fā)病機制提供依據(jù)。

1 資料和方法

1．1 研究對象 選取2015-01—2016-01中山大學附屬第五醫(yī)院神經內科住院的急性腦梗死患者100例，男51例，女49例，年齡29～90歲，中位年齡56歲。符合急性腦梗死診斷標準[2]：首次發(fā)病，起病1周內，經頭顱CT或MRI證實。高血壓診斷標準參照1999-02世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學會(World health Organization/International Society of Hypertension，WHO/ISH)高血壓治療指南及1999-10中國高血壓防治指南[3]。H型高血壓診斷標準定義為伴血漿同型半胱氨酸升高(Hcy>10 μmol/L)的原發(fā)性高血壓[4]。

高同型半胱氨酸血癥診斷標準參照2006年美國高血壓協(xié)會(ASH)和腦卒中協(xié)會(ASA)發(fā)布的對于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作患者的卒中預防指南[5]。符合急性腦梗死患者同時符合上述高血壓診斷標準的患者定義為高血壓合并急性腦梗死。排除標準：發(fā)病時合并呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥的腦梗死；有過顱內外動脈狹窄血管成形術者；洼田飲水試驗≥4級；除動脈粥樣硬化以外其他原因的缺血性腦卒中，如心源性腦栓塞、動脈炎、真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、腦淀粉樣血管病、Moyamoya病、顱內血管畸形等；發(fā)病時有嚴重的心臟病、心功能不全、呼吸衰竭、惡性腫瘤、消化道出血等患者；精神疾病患者；妊娠和哺乳期婦女。對照組100例為同期到體檢保健科進行健康體檢的正常人群，性別、年齡與病例組相匹配。本研究獲得我院倫理委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1．2 研究方法

1．2．1 分組：對入院時初步診斷為急性腦梗死患者，按衛(wèi)生部《第一批單病種質量控制指標》(衛(wèi)辦醫(yī)政函[2009]425號)腦梗死質控指標由1名神經內科住院醫(yī)師接診評估診治，再由2名主治醫(yī)師以上醫(yī)師按上述納入標準及排除標準復核達標后入組觀察。急性腦梗死患者按是否合并高血壓分為A、B 2組各50例。A組為高血壓合并急性腦梗死患者，B組為非高血壓性急性腦梗死患者，對照組C組擬選健康體檢者100例。各組年齡、性別比構成無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 急性腦梗死組和對照組年齡、性別比分布情況

1．2．2 收集患者臨床資料：記錄病史及既往用藥史，詳細記錄系統(tǒng)體檢結果及神經系統(tǒng)檢查結果。記錄美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分、洼田飲水試驗評分等。

1．2．3 實驗室及輔助檢查：①血脂、血糖、同型半胱氨酸等檢測：納入實驗組患者于入院后次日空腹抽血2 mL，采用酶法在全自動生化儀上測定血脂、血糖、肝腎功能等，采用熒光偏振免疫測定法(fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA)測定血清同型半胱氨酸。同期健康體檢者100例相應結果為對照。②血管超聲檢測：采用西門子ACUSON 128XP/10c彩色超聲顯像儀，固定由專職超聲技師1人完成頸動脈血管超聲檢查，并由另外1名高級技師復審后發(fā)報告。IMT 1.0～1.2 mm定義為動脈壁增厚[6]。③血清sICAM-I、M-CSF和ox-LDL檢測方法：實驗組于發(fā)病7 d內用干燥管采集患者空腹12 h后或次日空腹肘靜脈血3 mL；采取健康體檢者空腹肘靜脈血3 mL，分離血清(3 000 r/min，5 min)，各留取100 μL共7支，置-80 ℃冰箱保存待用。應用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測ox-LDL、sICAM-1、M-CSF。操作嚴格按照試劑盒及儀器使用說明書進行。

2 結果

2．1 各組間血脂水平及血糖水平比較 見表2。

2．2 各組間血清細胞因子及Hcy比較 見表3。

2．3 Hcy與急性腦梗死相關細胞因子的關聯(lián)性分析 ox-LDL、sICAM-1、M-CSF與Hcy的相關性分析差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，ox-LDL、sICAM-1、M-CSF與Hcy無顯著相關性。見表4。

表2 各組間不同血脂水平、血糖比較

注：t1和P1為A組與B組比較；t2和P2為A組與C組比較

表3 各組sICAM-1、ox-LDL、M-CSF、Hcy

注：t1和P1為A組與B組比較；t2和P2為A組與C組比較

表4 Hcy與急性腦梗死相關細胞因子的Pearson相關分析

3 討論

高血壓作為腦梗死獨立的、重要的危險因素之一，已被大量的流行病學研究所證實，為國內外學者所接受[7]。長期的高血壓使動脈血管內壁不斷受到高血壓血流的沖擊而形成微動脈瘤，還可使血漿內的脂質進入動脈內膜下形成玻璃樣物質沉著，發(fā)生動脈壁纖維樣壞死，這均易導致腦血管病的發(fā)生。

Hcy是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸，其濃度升高可引起頸動脈粥樣硬化，繼而導致腦梗死發(fā)生[8]。近年來研究提出，重視高血壓與同型半胱氨酸在心腦血管疾病，同時重視控制血壓及同型半胱氨酸在合理水平，明顯有利于缺血性(腦)卒中的二級預防。Hcy水平升高可引起內皮細胞受損，血管平滑肌細胞增殖、脂質過氧化和血液凝固性增高，從而誘發(fā)腦血管疾病的發(fā)生和加重其進展[9]。研究證實，在高血壓患者中常發(fā)現(xiàn)血漿中同型半胱氨酸水平呈不同程度升高，且血壓與Hcy呈一定的正相關，提示HHcy是心腦血管疾病重要的危險因素之一。相關研究提示，血漿中Hcy處于不同的高水平狀態(tài)將會不同程度增加心腦血管疾病的危險度，Hcy每升高5 μmol/L，可導致發(fā)生外周血管疾病危險度增加約60%，腦血管方面疾病危險度則增加約59%，而冠狀動脈方面疾病危險度則增加約33%[10]。我國腦卒中發(fā)生率與美國存在較大差異，據(jù)相關統(tǒng)計分析顯示，我國腦卒中發(fā)生率比美國約高出1倍。而導致腦卒中發(fā)生的主要危險因素，如糖尿病、高血壓、高膽固醇等，我國的發(fā)病率低于美國，但血同型半胱氨酸檢測水平卻高于美國約50%[11]；在導致我國腦卒中患者高發(fā)的重要危險因素中，HHcy與高血壓可能是最重要的2個因素[12]。

本研究顯示，高血壓合并急性腦梗死患者中可能常合并同型半胱氨酸不同程度升高，提示sICAM-1、ox-LDL、M-CSF、Hcy在高血壓合并急性腦梗死組患者腦動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中可能起協(xié)同作用。另外，血清sICAM-1、ox-LDL、M-CSF、Hcy在高血壓合并急性腦梗死較對照組有顯著差異(P<0.01)，提示炎癥反應在高血壓患者可能存在重要作用機制。M-SCF、ox-LDL、sICAM-1與Hcy的Pearson相關關聯(lián)性分析示無顯著相關性，提示同型半胱氨酸在導致動脈粥樣硬化致腦梗死過程中可能起獨立致病作用。

鑒于我院患者地域跨度不大且樣本數(shù)量不多，本研究并未詳盡闡述各細胞因子在高血壓合并急性腦梗死的發(fā)病機制。盡管如此，本研究結果仍然可以定性說明sICAM-1、ox-LDL、M-CSF、Hcy與高血壓合并腦梗死具有密切相關性，對于定量研究相關程度則是今后研究的重點。

[1] 饒明俐主編．中國腦血管病防治指南摘要(一)[J]．中風與神經疾病雜志，2005，22(5)：388-393．

[2] 中華神經科學會．腦血管疾病分類診斷要點，神經功能缺損程度評分標準[J]．中華神經科雜志，1996，29(6)：381．

[3] Mukherjee S，Coaxum SD，Maleque M，et al．Effects of oxidized low density lipoprotein on nitric oxide synthetase and protein kinase C activities in bovine endothelial cells[J]．Cell Mol Biol(Noisy-le-grand)，2001， 47(6)：1 051-1 058．

[4] 羅朝淑，萬英，李著華．氧化低密度脂蛋白在動脈粥樣硬化發(fā)病機理中的作用[J]．四川生理科學雜志，2005， 27(1)：23-25．

[5] Matthias D，Becker CH，Riezler R，et al．Homocysteine Inducedarteriosclerosis-like alterations of the aorta in normotensive and hypertensive rats following application of high doses of methionine[J]．Atherosclerosis，1996，122(2)：201-216．

[6] 鄒艷華，戈曉華．頸部動脈超聲多普勒實用手冊[M]．北京：學苑出版社，1996：6．

[7] Lopez LR，Hurley BL，Simpson DF，et al．Oxidized low-density lipoprotein/beta2-glycoprotein I complexes and autoantibodies in patients with type 2 diabetes mellitus[J]．Ann N Y Acad Sci，2005，1 051：97-103．

[8] 盧仁凱，聶方華．血清同型半胱氨酸及纖維蛋白原水平與頸動脈粥樣硬化及腦梗死的相關性[J]．中國實用神經疾病雜志，2016，19(3)：108-109．

[9] 蔣紹軍，侯宇峰．血漿Hcy水平變化對急性腦梗死患者預后的預測價值[J]．中國實用神經疾病雜志，2015， 18(15)：12-13．

[10] Arcaro G，F(xiàn)ava C，Dagradi R，et al．Acute hyperhomocysteinemia induces a reduction in arterial distensibility and compliance[J]．J Hypertens，2004，22(4)：775-781．

[11] Didion SP，Kinzenbaw DA，F(xiàn)egan PE，et al．Overexpression of CuZn-SOD prevents lipopolysaccharidein-duced endothelial dysfunction[J]．Stroke，2004，35(8)：1 963-1 967．

[12] Stuhlinger MC，Oka RK，Graf EE，et al．Endothelial dy-sfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia：role of asymmetric dimethylarginine[J]．Circulation，2003， 108(8)：933-938．

(收稿2016-08-03)

The relationship among cytokines and homocysteine in acute cerebral infarction patients complicating with hypertension

MoZhihuai，ChenYao，WangJunfeng，ZhangLei，LeiJunjie

DepartmentofNeurology，theFifthAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity，Zhuhai519000，China

Objective To investigate the differences and relationship among soluble intercellular adhesion molecule-1(sICAM-1)，macrophage colony-stimulating factor(M-CSF)，oxidative modification of low density lipoprotein(ox-LDL)and homocysteine (Hcy)in diabetes with acute cerebral infarction，for further understanding the pathogenesis of cytokines and homocysteine in acute cerebral infarction with hypertension．Methods One hundred acute cerebral infarction inpatients from January 2015 to January 2016 were enrolled．The patients were divided into two subgroups A and B according to whether with hypertension mellitus or not，each group included 50 cases．One hundred healthy cases were selected as control group from the department of physical examination．Serum level of lipids，glucose，homocysteine，liver and kidney function indexes were recorded．The ox-LDL，sICAM-1，and M-CSF were measured by using the enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)．The color Doppler ultrasound was used to detect carotid artery．Results Compared with the control group，the level of M-CSF ox-LDL，sICAM-1，Hcy in hypertension patients with acute cerebral infarction group were all higher，differences were statistically significant(P<0.01)；Hcy and acute cerebral infarction associated cytokines Pearson correlation correlation analysis showed，M-CSF，ox-LDL，sICAM-1 had no significant correlations with Hcy(P>0.05)．Conclusion M-CSF，ox-LDL，sICAM-1 and homocysteine in the hypertension patients may play important roles in the artery atherosclerosis leading to cerebral infarction process．Homocysteine may play a synergistic effect in atherosclerosis process．

Acute cerebral infarction；Hypertension；Soluble intercellular adhesion molecule-1；Oxidized low density lipoprotein；Macrophage colony-stimulating factor；Homocysteine

中國急性缺血性卒中治療結局登記(編號：KLK-CBV-2015-001-C)

R743.33

A

1673-5110(2017)03-0004-04