何甚楠，魯明騫

（1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)臨床醫(yī)學(xué)，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所&宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖北 宜昌 443000）

SOX2在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

何甚楠1，魯明騫2

（1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)臨床醫(yī)學(xué)，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所&宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖北 宜昌 443000）

SOX2是維持干細(xì)胞多向分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，有維持細(xì)胞自我更新和增殖的能力，在胚胎發(fā)育及惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要作用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，SOX2的異常表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生、分化程度、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后等方面關(guān)系密切，本文就SOX2與惡性腫瘤的研究進(jìn)展給予綜述。

SOX2；惡性腫瘤；干細(xì)胞

SOX2是Y染色體上的性別決定區(qū)(SRY)家族基因成員之一，是SOX基因族的組成部分(SOX基因族包括SOX1、SOX2和SOX3)，屬于B1組，定位于染色體3q26.3～q27上，包含一個(gè)外顯子，編碼由317個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，主要結(jié)構(gòu)包括C-末端、HMG-box DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和N-末端，其中起主要作用的是HMG結(jié)構(gòu)域。SOX2通過HMG結(jié)構(gòu)域識(shí)別靶基因，結(jié)合特定的DNA序列，在早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)、生殖細(xì)胞、多能干細(xì)胞以及癌細(xì)胞中均可表達(dá)，能調(diào)控組織細(xì)胞的增殖、決定細(xì)胞分化方向和維持干細(xì)胞的全能性，其缺乏會(huì)導(dǎo)致胚胎外胚層發(fā)育不良，胚胎停育[1]。此外，SOX2還可以癌基因的形式在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要調(diào)控作用[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)SOX2在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)[3-6]，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、分化程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)[7-8]。SOX2與惡性腫瘤關(guān)系的研究已成為近年來研究的熱點(diǎn)，但SOX2與惡性腫瘤的分子機(jī)制還不十分清楚，目前仍處于初步階段，現(xiàn)就SOX2與惡性腫瘤的研究進(jìn)展綜述如下：

1 SOX2與胃癌

胃癌是我國胃腸道腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)生是多基因、多步驟、多階段的發(fā)展過程。SOX2基因能調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化過程，在消化道器官發(fā)育和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用[9-10]。既往研究表明，SOX2基因表達(dá)異常是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的重要因素。SOX2在正常胃黏膜細(xì)胞中高表達(dá)，而在胃癌細(xì)胞中低表達(dá)，其機(jī)制可能是SOX2與OCT4結(jié)合形成OCT4/SOX2復(fù)合體，再與靶基因特異性的結(jié)合，控制其轉(zhuǎn)錄過程，使細(xì)胞處于低分化狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)異常增殖[11-12]。Otsubo等[13-14]通過研究原發(fā)性胃癌組織與正常胃組織發(fā)現(xiàn)正常胃組織細(xì)胞中SOX2表達(dá)水平下降與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)。其機(jī)制可能為正常衛(wèi)組織中SOX2高表達(dá)，抑制了胎盤特異蛋白1(PLAC1)的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯在G1～S期，從而抑制胃上皮細(xì)胞增殖，而胃癌組織中SOX2低表達(dá)，促使細(xì)胞增殖；同時(shí)，SOX2還可與miR-126結(jié)合，降低SOX2在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，增強(qiáng)癌細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移的能力。孔慶元等[15]采用免疫組化法分析了120例胃癌患者的癌變組織和20例正常胃黏膜組織，結(jié)果顯示，胃癌組織中SOX2蛋白表達(dá)陽性率為71.67% (86/120)，而正常胃黏膜組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)率為95.00%(19/20)，胃癌組織的陽性表達(dá)率明顯低于正常胃黏膜組織陽性表達(dá)率(χ2=18.326，P＜0.05)，由此推測SOX2基因可作為早期胃癌診斷及分子靶向治療的依據(jù)。

2 SOX2與宮頸癌

宮頸癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的半數(shù)以上。宮頸癌的發(fā)生與SOX2基因異常表達(dá)密切相關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因在宮頸癌組織中高表達(dá)，在正常宮頸組織中低表達(dá)，且宮頸癌組織分化程度與SOX2基因表達(dá)水平呈反比關(guān)系，SOX2基因表達(dá)水平越高組織分化水平越低，由此推測，SOX2基因可能參與了宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的過程，并可能與宮頸癌組織的分化程度、浸潤深度及轉(zhuǎn)移相關(guān)，且SOX2基因表達(dá)水平越高，宮頸癌組織的惡性程度也越高[17]。顧曉荔等[18]采用免疫組化SP法研究發(fā)現(xiàn)60例宮頸鱗癌組織中，SOX2基因陽性表達(dá)率為68.3%(41/60)，70例CIN組織中，SOX2基因陽性表達(dá)率為51.4%(36/70)，20例正常的宮頸組織中，SOX2基因呈陽性表達(dá)率為35%(7/20)，由此認(rèn)為SOX2基因表達(dá)水平與宮頸鱗癌的分化程度、TIN分期關(guān)系密切，且SOX2表達(dá)水平越高，宮頸癌組織分化程度越低、惡性程度越高，這與國外的研究結(jié)果一致[19-20]。由此證明，SOX2基因可能參與了宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展過程，今后，可能成為早期診斷宮頸癌的標(biāo)記物及未來分子靶向治療的位點(diǎn)。

3 SOX2與肺癌

肺癌是最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤[21]，其發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，多種基因參與了其發(fā)生、發(fā)展的過程，SOX2基因是導(dǎo)致肺癌發(fā)生、發(fā)展的重要基因之一。 Lu等[22]通過建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)建模12～34周后，約過半SOX2基因高表達(dá)的小鼠發(fā)生肺癌，推測肺癌的發(fā)生、發(fā)展可能與SOX2基因高表達(dá)誘導(dǎo)氣道發(fā)生化生有關(guān)。由此，作者認(rèn)為SOX2基因表達(dá)水平增加可能是促使肺癌發(fā)生、發(fā)展的重要原因，且SOX2基因表達(dá)水平越高，腫瘤惡性程度也增高，這與Sholl等[7]報(bào)道結(jié)果一致。許偉等[23]應(yīng)用熒光定量PCR及免疫組化法研究58例肺癌組織標(biāo)本和20例正常肺組織標(biāo)本，結(jié)果表明，肺癌細(xì)胞中SOX2基因陽性表達(dá)率為48.7%(19/39)，正常肺組織中SOX2基因表達(dá)均為陰性，據(jù)此推測，SOX2基因的高表達(dá)可能與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。此外，Bass等[24]發(fā)現(xiàn)肺癌組織細(xì)胞中染色體3q26.33上SOX2基因存在的位置存在明顯的基因擴(kuò)增，推測SOX2基因可能在維持上皮細(xì)胞多向分化和促進(jìn)肺支氣管上皮化生的過程中起重要作用，其機(jī)制可能與SOX2在細(xì)胞中高表達(dá)可使肺支氣管上皮細(xì)胞失去分化成熟能力，從而促使肺癌的發(fā)生。

4 SOX2與食管癌

在中國，食管癌死亡率在惡性腫瘤中位居第四，主要病理類型是鱗癌[25]。其死亡率居高不下主要原因是食管癌患者早期癥狀不明顯，多在就診時(shí)就已達(dá)食管癌的中晚期，預(yù)后差?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，食管癌的發(fā)生、發(fā)展與SOX2異常表達(dá)有關(guān)[26]。陳清江等[27]通過原位雜交和免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因在正常食管黏膜組織中mRNA表達(dá)率8.6%(3/35)，顯著低于其在癌組織中的表達(dá)率46.4%(39/84)；正常食管黏膜組織中SOX2蛋白的表達(dá)率為31.4%(11/35)，顯著低于其在癌組織中的表達(dá)率53.6%(45/84)，故筆者推測食管癌組織中SOX2基因表達(dá)水平與癌細(xì)胞的分化程度[18]。解智慧等[28]采用免疫細(xì)胞化學(xué)、Real-time PCR、Westernblot方法研究153例食管鱗癌組織中SOX2基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示：高分化組中，SOX2陰性表達(dá)率為88.7%(47/53)，低表達(dá)率為7.5%(4/53)，高表達(dá)率為3.8%(2/53)；中分化組中，SOX2陰性表達(dá)率為58.3%(35/60)，低表達(dá)率為16.7%(10/60)，高表達(dá)率為25%(15/60)；低分組中，SOX2陰性表達(dá)率為40%(16/ 40)，低表達(dá)率為12.5%(5/40)，高表達(dá)率為47.5%(19/ 40)。故推測SOX2基因表達(dá)可能與腫瘤組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，即SOX2在組織細(xì)胞中表達(dá)水平越高，腫瘤分化程度越低，這與Izmalov等[29]和Wang等[30]國內(nèi)外的研究結(jié)果一致，由此推測，SOX2基因可能與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)明確食管癌發(fā)病機(jī)制、尋找早期食管癌的診斷指標(biāo)和分子靶向治療位點(diǎn)有重要意義。目前關(guān)于SOX2與食管癌發(fā)生機(jī)制關(guān)系的研究報(bào)道較少，隨著對(duì)SOX2基因的結(jié)構(gòu)、功能及轉(zhuǎn)錄翻譯過程等的研究深入，臨床可能將找到治療食管癌的分子靶點(diǎn)。

5 其他惡性腫瘤

現(xiàn)有研究表明，SOX2基因是維持胚胎發(fā)育和干細(xì)胞多向分化潛能的重要基因，其表達(dá)水平的上調(diào)或下調(diào)不僅與上述惡性腫瘤有關(guān)，還與其他許多惡性腫瘤有關(guān)。Rybak等[31]發(fā)現(xiàn)SOX2基因在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要促進(jìn)作用；Neumann等[32]研究發(fā)現(xiàn)SOX2基因在結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，顯著高于正常組織，與結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)；Chen等[33]也發(fā)現(xiàn)SOX2基因高表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中起重要促進(jìn)作用。由此推測，SOX2基因可能對(duì)癌癥的早期診斷有重要意義，是一個(gè)有治療前景的靶向分子。

目前SOX2基因與多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制間的聯(lián)系還不完全清楚，隨著研究的深入，有望將SOX2基因用于惡性腫瘤的早期診斷和分子靶向治療，幫助改善惡性腫瘤患者的預(yù)后，延長患者生存時(shí)限。

[1]Hussent T,Dali S,Exinger J,et al.SOX2 is an oncogene activated by recurrent 3q2 6.3amplifications in human lung squamous cell carcinomas[J].PLoS One,2010,5(1):e8960.

[2]Mann CD,Neal CP,Garcea G,et al.Prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma:a systematic review[J].Eur J Cancer，2007,43(6):979-992.

[3]Chambers I,Tomlinson SR.The transcriptional foundation of pluripotency[J].Development,2009,136(14):2311-2322.

[4]Gangemi RM,Griffero F,Marubbi D,et al.Sox2 silencing in glioblastomatumor-initiating cells causes stop of proliferation and loss of tumorigenicity[J].Stem Cells,2009,27(1):40-48.

[5]Schmitz M，TemmeA，Senner V，et al.Identification of Sox2 as a novel glioma-associated antigen and potential target for T cell-based immunotherapy[J].Br J Cancer,2007,96(8):1293-1301.

[6]Chen Y,Shi L,Zhang L,et al.The molecular mechanism governing the oncogenic potential of Sox2 in breast cancer[J].J Biol Chem, 2008,283(26):17969-17978.

[7]Sholl LM,Long KB,Hornick JL.SOX2 expression in pulmonary non-small cell and neuroendocrine carcinomas[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2010,18(1):55-67.

[8]Hosgood HD,Zhang L,Tang X,et al.Occupational exposure to formaldehyde and alterations in lymphocyte subsets[J].Am J Ind Med, 2013,56(2):252-257.

[9]Pijnappel WW,Esch D,Baltissen MP,et al.A central role for TFIID the pluripotent transcription circuitry[J].Nature,2013,495(7442): 516-519.

[10]Reya T,Morrison SJ,Clarke MF,et al.Stem cells cancer and cancer stem cells[J].Nature,2012,414(6859):105-111

[11]Bogler O,Huang HJ,Kleihues P,et al.The p53 gene and its role in human brain tumors[J].Glia,1995,15(3):308-327.

[12]Kim EL,Etenberg WR,Bsam RA,et al.Choloroquine activates the p53 pathway and induces apoptosis in human glioma cells[J].Neuro Oncol,2010,12(4):389-400.

[13]Otsubo T,Akiyama Y,Yanagihara K,et al.SOX2 is frequently downregulated in gastric cancers and inhibits cell growth through cell-cycle arrest and apoptosis[J].Br J Cancer,2008,98(4):824-831.

[14]Otsubo T,Akiyama Y,Hashimoto Y,et al.MicroRNA-126 inhibits SOX2 expression and contributes to gastric carcinogenesis[J].PLoS One,2011,6(1):e16617.

[15]孔慶元,賀德,黃建賢.SOX2在胃癌組織中的表達(dá)及臨床病理特征[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2015,16(1):4-6.

[16]Sato A,Ishiwata T,Matsuda Y.Expression and role of nestin in human cervical intraepithelialneoplasia and cervical cancer[J].Int J Oncol,2012,41(2):441-448.

[17]Kondo T,Setoguchi T,Taga T.Persistence of a small subpopulation of cancer stem like cells in the Caglioma cell line[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(3):781-786.

[18]顧曉荔,孟躍進(jìn),廖予妹,等.SOX2在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)及意義[J].河南外科學(xué)雜志,2013,19(1):57-59.

[19]Reményi A,Lins K,Nissen LJ,et al.Crystal structure of a POU/ HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers[J].Genes Dev,2003,17(16):2048-2059.

[20]Kondo T,Setoguchi T,Taga T.Persistence of a small subpopulation of cancer stem like cells in the Caglioma cell line[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(3):781-786.

[21]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[22]Lu Y,Futtner C,Rock JR,et al.Evidence that Sox2 overexpression is oncogenic in the lung[J].PLoS One,2010,5(6):511022.

[23]許偉,位云艷,譚瑤曦,等.干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Sox2在肺癌中的表達(dá)和意義[J].中國肺癌雜志,2013,16(11):591-595.

[24]Bass AJ,Watanabe H,Mermel CH,et al.SOX2 is an amplified lineage-survival oncogene in lung and esophageal squamous cell carcinomas[J].Nature Genetics,2009,41(11):1238-1242.

[25]孫桂麗,任志紅,王大鵬,等.P53在食管癌中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,6(30):2487-2490.

[26]Lengerke C,Fehm T,Kurth R,et al.Expression of the embryonic stem cell marker SOX2 in early-stage breast carcinoma[J].BMC Cancer,2011,11:42.

[27]陳清江,張明治.SOX2在食管鱗癌組織中的表達(dá)及意義[J].世界華人消化雜志,2011,19(16):1698-1703.

[28]解智慧,何煒,王峰,等.干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子SOX2在食管鱗癌中的表達(dá)及其與臨床預(yù)后的關(guān)系[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013,34(3):361-370.

[29]Izmalov TR,Pan shin GA,Datsenko PV.The role of age and tumor grade in the choice of fractionation regimen in patients with high-grade gliomas[J].Vopr Onkol,2012,58(3):374-379.

[30]Wang Q,He W,Lu C,et al.Oct3/4 and Sox2 are significantly associated with an unfavorable clinical outcome in human esophageal squamous cell carcinoma[J].Anticancer Res,2009,29(4):1233-1241.

[31]Rybak A P,Tang D.SOX2 plays a critical role in EGFR-mediated self-renewal of human prostate cancer stem-like cells[J].Cell Signal, 2013,25(12):2734-2742.

[32]Neumann J,Bahr F,Horst D,et al.SOX2 expression correlates with lymph-node metastases and distant spread in right-sided colon cancer [J].BMC Cancer,2011,11(1):518.

[33]Chen Y,Huang Y,Huang Y,et al.The prognostic value of SOX2 expression in non-small cell lung cancer:a meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(8):e71140.

Pogress in malignant tumors of SOX2.

HE Shen-nan1,LU Ming-qian2.1.Grade 2012,School of Medicine,Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA;2.Institute of Tumor,the First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University/Department of Tumor,Yichang Central People's Hospital,Yichang 443000,Hubei,CHINA

SOX2 is the key transcription factor maintaining the multilineage progress of stem cells,keeping cells self-renewal and proliferation,acting quite an important role in embryogenesis,malignant tumorgenesis and development.Recently,more and more research show that the abnormal expression of SOX2 is closely related to malignant tumorgenesis,malignancy grade,metastasis,poor pragnosis etc.Hereby,we summarize the research progress of SOX2 and malignant tumor.

SOX2;Malignant tumor;Stem cell

R730.2

A

1003-6350（2017）04-0618-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.033

2016-07-04)

湖北省自然基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：2014CFB675)；湖北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：D20141205)；湖北省衛(wèi)計(jì)委科研基金(編號(hào)：WJ2015MB176)；2012年湖北省宜昌市科技研究與開發(fā)項(xiàng)目(編號(hào)：A12301-03)

魯明騫。E-mail：Emily9094@126.com