張友山 苗善巧

摘要：目的 觀察赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及毒副反應(yīng)。方法 收集經(jīng)病理組織學(xué)診斷的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者25例，用RE-SIST1.1實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，按照抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效及毒性，用卡式評(píng)價(jià)身體狀況變化。結(jié)果 所有患者均完成3～6個(gè)周期化療，可評(píng)價(jià)療效。全組患者中CR4例，PR12例，SD5例，PD4例，ORR為64.0%，DCR為84.0%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個(gè)月），1年生存率88.0%。毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制為主，多為I～I(xiàn)I度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療。第一次輸注赫賽汀后有2例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。結(jié)論 赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效確切，毒副反應(yīng)輕微，患者耐受性較好，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)移性乳腺癌；赫賽?。欢辔髯仙即?；聯(lián)合治療

近年來我國(guó)乳腺癌發(fā)病率與病死率具有年輕化、逐年上升的趨勢(shì)，乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，Her-2高度表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后多數(shù)較差[1]。赫賽?。℉ereeptln，HCP）是一種以Her-2蛋白為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，也是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的分子靶向藥物，目前被應(yīng)用于Her-2高度表達(dá)的乳腺癌患者術(shù)后治療中[2]。單用HCP對(duì)Her-2高度表達(dá)的乳腺癌具有較好的臨床療效，而與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單用HCP或單用化療藥物者，提示HCP與化療藥物聯(lián)合使用具有明顯的協(xié)同作用或疊加效果，利于患者術(shù)后生存期的延長(zhǎng)與生活質(zhì)量的提高[3-4]。現(xiàn)將我科2014年4月～2016年6月使用赫賽丁聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌25例臨床資料報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年4月～2016年6月確診為晚期乳腺癌患者為25例，均為女性，年齡32～65歲，中位年齡48歲。所有患者經(jīng)免疫組織化學(xué)染色法顯示Her-2（+++）或Fish方法檢測(cè)Her-2顯示過表達(dá)，至少有一個(gè)按RESIST標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量或可評(píng)估的靶病灶，ECOC評(píng)分0～2分，入組患者無化療禁忌癥。

1.2方法 赫賽汀以負(fù)荷劑量8 mg/kg，靜脈滴注，隨后第22 d起每3 w以6 mg/kg給藥，靜脈滴注。聯(lián)合多西紫杉醇75 mg/m2，靜脈滴注>1h，d1。使用多西紫杉醇前常規(guī)給予地塞米松、西米替丁、苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理。上述方案每3 w為1周期，至少治療2個(gè)周期，2周期無進(jìn)展的患者給予4～6周期治療?；熐俺Ｒ?guī)給予托烷司瓊5 mg靜脈注射，以減輕胃腸道反應(yīng)，同時(shí)給予保護(hù)肝臟、營(yíng)養(yǎng)心肌、保護(hù)胃黏膜等藥物?；熯^程中定期復(fù)查血常規(guī)，必要時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。每周期治療前復(fù)查血常規(guī)、心電圖及肝腎功能，每6 w復(fù)查心臟彩超檢查L(zhǎng)VEF，如低于50%或較治療前絕對(duì)值下降>16%，則暫時(shí)停用赫賽丁。

1.3療效評(píng)價(jià) 每2周期根據(jù)RE-SIST1.1實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。有效（ORR）為CR+PR，臨床獲益率為（DCR）為CR+PR+SD，CR或PR于4 w后進(jìn)行確定。治療2周期后出現(xiàn)明顯進(jìn)展者，作為早期進(jìn)展病歷，停止使用臨床藥物，但要統(tǒng)計(jì)療效和毒性。

1.4安全性分析 毒性作用按照WHO抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0（無）、I（輕度）、II（中度）、III（重度）、IV（威脅患者生命）5級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)算資料采用χ2檢驗(yàn)，設(shè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效 入組患者25例均按照此方案完成3～6周期臨床治療，并可評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。其中CR4例（16%）、PR12例（48%）、SD5例，（20%）PD4例（16%），ORR為64%，DCR為84%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個(gè)月），1年生存率88%。

2.2毒副反應(yīng) 25例均可評(píng)價(jià)毒副作用，主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性。其中中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為100%，其中III～I(xiàn)V級(jí)4例（16%），給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后均恢復(fù)正常，未合并嚴(yán)重感染。III級(jí)貧血4例（16%），III級(jí)血小板減少3例（12%），未發(fā)生血小板減少性出血，非血液學(xué)毒性主要為I～I(xiàn)II級(jí)，表現(xiàn)為疲乏（52%）、惡心、嘔吐（84%）、其他毒副反應(yīng)如周圍神經(jīng)毒性、腹瀉便秘、肝功異常等發(fā)生率較低且輕微，無治療相關(guān)性死亡，未觀察到過敏反應(yīng)的發(fā)生，見表1。

3 討論

Her-2（表皮生長(zhǎng)因子受體-2）是由原癌基因Her-2/neu編碼的185KD的跨膜受體，是表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸蛋白激酶受體家族的成員，研究顯示有20%～30%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者HER-2呈現(xiàn)過表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HER-2過表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)化療和內(nèi)分泌治療效果欠佳[1]，并且這型乳腺癌在臨床上表現(xiàn)為預(yù)后差和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移快[2]。

赫賽丁學(xué)名曲妥珠單粇，是一種針對(duì)Her-2高純度蛋白重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它也是第一個(gè)針對(duì)Her-2陽性的乳腺癌的分子靶向藥物赫賽丁能夠抑制促分裂素原化蛋白激酶（MAPK）活性和（P13K/AKT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)抗癌蛋白P53和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白P27，使得腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[6]。曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，改變了乳腺癌患者的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破[3]。其與化療聯(lián)合在乳腺癌的新輔助，輔助治療以及針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療均發(fā)揮著重要作用。多西紫杉醇目前廣泛用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者解救治療和術(shù)后輔助治療中，但Her-2過度表達(dá)能否預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉類藥物反應(yīng)目前尚無定論。如Sjostrom等[4]，對(duì)多西紫杉醇治療MBC的回顧性分析顯示：Her-2過表達(dá)并不能預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇藥物的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Her-2過度表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，多西紫杉醇與Heceptin聯(lián)用較多西紫杉醇單藥治療可提高延長(zhǎng)PFS和OS[5]。

本組結(jié)果顯示：赫賽丁聯(lián)合多西紫杉醇在臨床治療后ORR為64.0%，DCR為84.0%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個(gè)月），1年生存率88.0%。藥物毒副作用反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為100%，其中III～I(xiàn)V級(jí)4例（16%），給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后均恢復(fù)正常，未合并嚴(yán)重感染。III級(jí)貧血4例（16%），III級(jí)血小板減少3例（12%），未發(fā)生血小板減少性出血，非血液學(xué)毒性主要為I～I(xiàn)II級(jí)，表現(xiàn)為疲乏（52%）、惡心、嘔吐（84%）、其他毒副反應(yīng)如周圍神經(jīng)毒性、腹瀉便秘、肝功異常等發(fā)生率較低且輕微，無治療相關(guān)性死亡，未觀察到過敏反應(yīng)的發(fā)生。

通過這一結(jié)果提示赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效確切，毒副反應(yīng)輕微，患者耐受性較好，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

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編輯/金昊天