徐 芳， 黃 玲， 殷春立， 王 磊

化療藥物致可逆性胼胝體壓部綜合征1例報告

徐 芳， 黃 玲， 殷春立， 王 磊

1 臨床資料

患者，男，25歲。因“發(fā)作性雙眼上竄，意識喪失，言語障礙，張嘴、伸舌困難3 d”于2015年11月9日收治我科。11月6日8：30化療即將結(jié)束時，出現(xiàn)全身顫抖，雙眼上竄，意識喪失，08：45患者意識恢復，可以點頭回答問題，對上述過程不能回憶，自覺全身乏力。19：53行頭部MRI檢查DWI像示雙側(cè)半卵圓中心、胼胝體及雙側(cè)內(nèi)囊后肢高信號，以胼胝體壓部明顯(見圖1)。11月8日凌晨突發(fā)言語障礙，張嘴、伸舌困難，無聽理解障礙，并出現(xiàn)坐立不安，5 h后恢復言語功能。11：37復查頭部MRI雙側(cè)大腦半球大致對稱，雙側(cè)半卵圓中心及側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體及雙側(cè)內(nèi)囊后肢見T2稍高信號，于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，flair像呈稍高信號(見圖2)。11月9日晨起，癥狀再次出現(xiàn)，收入我科治療?；颊哂诎l(fā)病前20 d(即10月20日)腹腔鏡下降結(jié)腸癌根治術、直腸癌經(jīng)腹前切除術。術后2 w(11月4日)給以mFolfox6方案化療：奧沙利鉑 85 mg/m2150 mg VD3 h d1，亞葉酸鈣 200 mg/m2300 mg VD2 h d1，氟尿嘧啶 400 mg/m20.5 g 壺入 d1，氟尿嘧啶 2400 mg/m24.0 g 泵入46 h?；?7 h出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。入科查體：體溫36.7 ℃，呼吸17次/min，脈搏74次/min，血壓116/84 mmHg。心肺腹查體未見異常。神清，略躁動，定向力、理解力、判斷力等檢查配合欠佳，不完全性運動失語。雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反應正常，眼球活動正常，無眼震。粗測感覺正常，額紋對稱，鼻唇溝對稱，張口、示齒、鼓腮、伸舌均不能。聽力粗測正常。無肌萎縮，四肢肌力5級，肌張力正常。肢體深、淺感覺檢查不能配合。四肢腱反射()，雙側(cè)Babinski征可疑陽性。指鼻、輪替、跟膝脛試驗：穩(wěn)準。

輔助檢查及化驗。腰穿：腦脊液壓力95 mmH2O，常規(guī)、生化、涂片未見明顯異常。腦脊液自身免疫相關抗體、副腫瘤綜合征相關抗體未見異常。血滲透壓 293 mosm/kg，血氨57 μmol/L。認知功能(大學本科)MOCA：25分，MMSE：30分。腦電圖：24 h動態(tài)腦電監(jiān)測未見癲癇樣放電及慢波異常。11月10日增強MRI：雙側(cè)半卵圓中心及側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體、雙側(cè)內(nèi)囊后肢及腦干見T2稍高信號，于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，邊界不清；增強掃描腦實質(zhì)內(nèi)未見確切異常強化灶(見圖3)。經(jīng)治療后11月18日復查頭部MRI，提示：右側(cè)額葉見條片狀長T1長T2信號，于FLAIR像呈高信號，DWI像未見異常高信號(見圖4)，較發(fā)病初期明顯好轉(zhuǎn)。

診斷及治療：考慮化療藥物誘導的累及腦白質(zhì)腦病。入科后給以靜點丙種球蛋白及少量脫水降顱壓藥物，癥狀未再發(fā)作。

圖1 頭部MRI(2015年11月6日 19：53)：DWI像示雙側(cè)半卵圓中心、胼胝體及雙側(cè)內(nèi)囊后肢高信號，胼胝體壓部DWI高信號更明顯

圖2 復查頭部MRI (2015年11月8日 11：37)：雙側(cè)半卵圓中心及側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體及雙側(cè)內(nèi)囊后肢見T2稍高信號，于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，較2011年6月DWI高信號更明顯，范圍擴大

圖3 頭部MRI (2015年11月10日)：雙側(cè)半卵圓中心及側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體、雙側(cè)內(nèi)囊后肢于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，較11月8日DWI信號減弱

圖4 治療后復查頭部MRI(2015年11月18日 16：17)：右側(cè)額葉見條片狀長T1長T2信號，DWI像未見異常高信號

2 討 論

可逆性胼胝體壓部病變綜合征(reversible splenial lesion syndrome，RESLES)是一個新的臨床影像學綜合征，具有典型的影像學特征。主要為腦白質(zhì)受累，其中胼胝體壓部為典型受累部位。頭部MRI是診斷RESLES重要手段，常表現(xiàn)為胼胝體壓部橢圓形T1WI等或低信號，T2WI稍高信號，F(xiàn)LAIR高信號，DWI高信號，ADC低信號，邊界清，周緣無明顯水腫及占位效應，增強后無強化，可累及整個胼胝體，甚至其他部位腦白質(zhì)，皮質(zhì)常不受累，可在1～2 w內(nèi)恢復正常。

Kim[1]1999年首先報道了一組服用抗癲癇藥物患者出現(xiàn)了胼胝體壓部可逆性病變。認為可能與抗癲癇藥物毒性相關。2011年Garcia-Monco JC等[2]提出可逆性胼胝體壓部病變綜合征(reversible plenial lesion syndrome，RESLES)概念。目前認為RESLES為一組臨床影像綜合征，其疾病譜廣泛，可包括伴有胼胝體壓部可逆性病變的輕微腦炎/腦病、癲癇及抗癲癇藥物驟停、代謝性腦病等。目前觀察到RESLES病因主要有感染或疫苗接種[3]；癲癇發(fā)作、服用抗癲癇藥物及抗癲癇藥物撤藥[1，4]；低鈉血癥、低血糖等代謝異常。兒童發(fā)病多與病毒感染、疫苗接種相關，成人發(fā)病病因更復雜。其神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為譫妄、意識障礙、癲癇、嗜睡、共濟失調(diào)等。發(fā)病機制目前不明確，其頭部MRI表現(xiàn)提示為腦細胞毒性水腫，而無血腦屏障破壞。推測與細胞膜離子泵異常，腦滲透壓改變、代謝物局部蓄積有關。而胼胝體壓部的髓鞘中水含量較周圍組織多，其調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)失衡的自身保護機制可能不足，因此可能更容易發(fā)生細胞毒性水腫。2006年Takanashi等[5]認為輕度腦炎/腦病伴可逆性胼胝體壓部病變(clinically mild encepha1itis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，MERS)患者的其它區(qū)域白質(zhì)也可出現(xiàn)胼胝體壓部類似病變，提出MERS譜系的概念，將其分為MERS I型(僅累及胼胝體壓部，病灶多呈類圓形)和MERSⅡ型[延伸到白質(zhì)和(或)整個胼胝體受累]。研究者[6]認為，1型與2型演變的兩個不同階段，即白質(zhì)病灶較胼胝體壓部處病灶消失早，經(jīng)過一段時間治療2型先向1型轉(zhuǎn)化最終病灶完全消失，且轉(zhuǎn)變發(fā)生在較短時間內(nèi)。筆者認為此種分型可擴展應用于RESLES，即按病變累及范圍分為RESLESI型，RESLESⅡ型。

化療是治療腫瘤的重要手段，有一些化療藥物易造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。Fujikawa等[7]用擴散加權(quán)成像研究，認為化療藥物引起的腦白質(zhì)損傷有擴散的減低，是神經(jīng)毒性的細胞內(nèi)水腫所致。國外有關于應用氟尿嘧啶導致意識障礙、震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷病例的報告[8]。氟尿嘧啶誘發(fā)腦白質(zhì)病變確切機制目前還不清楚，需要進一步動物實驗證實。推測有兩種可能機制：(1)中間代謝酶缺陷，5-FU不能正常代謝，產(chǎn)生中間代謝產(chǎn)物通過血-腦脊液屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(2)5-FU正常代謝，但其代謝產(chǎn)物血氨因某些原因出現(xiàn)異常氨蓄積，從而引起心腎功能障礙和腦白質(zhì)病。

國內(nèi)有2例關于化療導致腦損傷報告[9]，但未引入RESLES概念。我們所報道患者既往無癲癇病史，無發(fā)熱感染征象，無其它毒物接觸史，化療前各項化驗指標正常，化療即將結(jié)束時出現(xiàn)顫抖、意識喪失，發(fā)作性言語障礙、煩躁等癥狀，第一次發(fā)作時血漿滲透壓、血糖等指標正常，頭部MRI檢查提示胼胝體及胼胝體外深部白質(zhì)病變，表現(xiàn)為細胞內(nèi)水腫，與化療后腦白質(zhì)損傷影像學表現(xiàn)相符。停用化療藥物后癥狀逐漸消失，復查頭部MRI，逐步恢復正常，考慮化療藥物氟尿嘧啶誘導RESLES發(fā)生。該患者癥狀消失后化驗提示血氨升高，但未能監(jiān)測早期血氨數(shù)值。提示臨床應用氟尿嘧啶，應對相關代謝酶活性及血氨進行監(jiān)測，以避免發(fā)生嚴重腦損傷。

我們所報道病例，化療47 h出現(xiàn)第一次神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作，檢查治療歷時12 d，完成了4次核磁檢查，較好的觀察到了影像演變過程。發(fā)病當日頭部MRI提示側(cè)腦室旁白質(zhì)、內(nèi)囊后肢已經(jīng)受累，但胼胝體壓部DWI高信號更明顯，推測胼胝體壓部首先受累，后擴展至胼胝體體部、膝部，深部白質(zhì)、內(nèi)囊后肢，DWI高信號逐步增強，范圍逐漸擴展，后信號減弱，受累范圍減小。皮質(zhì)白質(zhì)、側(cè)腦室旁、胼胝體體部白質(zhì)DWI高信號先消失，胼胝體壓部最后恢復。提示臨床應用氟尿嘧啶，如患者出現(xiàn)躁動、言語不能等應及時停藥，行頭部MRI檢查，并對臨床病程做出預測。

[1]Kim SS，Chang KH，Kim ST，et al. Focal lesion in the splenium of the corpus callosum in epileptic patients：antiepileptic drug toxicity[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1999，20：125-129．

[2]Garcia-Monco JC，Cortina IE，F(xiàn)erreira E，et al. Reversible splenial lesion syndrome(RESLES)：what’s in a name[J]? J Neuroimaging，2011，21：e1-14.

[3]Shibuya H，Osamura K，Ham K，et al. Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion due to Mycoplasma pneumoniae infection[J]. Intern Med，2012，51：1647-1648．

[4]Güven H，DelibaS，Comolu SS. Transient lesion in the splenium of the corpus callosum due to carbamazepine[J]. Turk Neurosurg，2008，18：264-270.

[5]Takanashi J，Barkovich AJ，Shiihara T，et al. Widening spectrum of a reversible splenial lesion with transiently reduced diffusion[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2006，27(4)：836-838.

[6]Takanashi J，Imamura A，Hayakawa F，et al. Difierences in the time course of splenial and white matter lesions in clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion(MERS)[J]. J Neurol Sci，2010，292(1/2)：24-27.

[7]Fujikawa A，Tsuchiya K，Katase S，et al. Diffusion-weighted MR imaging of Carmofur-induced leukoencephalopathy[J]. Eur Radiol，2001，11(12)：2602-2606．

[8]kitake R，Miyamoto S，Nakamura F，et al. Early detection of 5-FU-induced acute leukoencephalopathy on diffusion-weighted MRI[J]. Jpn J Clin Oncol，2011，41(1)：121-124．

[9]戴庭敏，沈遙遙，涂江龍，等. 氟尿嘧啶誘導急性可逆性腦白質(zhì)病1例[J]. 山東大學學報(醫(yī)學版)，2015，53：94-95.

1003-2754(2017)01-0081-02

R742

2016-09-15；

2016-12-25

(火箭軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100088)

王 磊，E-mail：hellowanglei068@163.com