袁俊亮， 王雙坤， 郭曉娟， 顧 華， 丁玲玲， 胡文立

線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的磁共振波譜分析1例報(bào)告

袁俊亮1， 王雙坤2， 郭曉娟2， 顧 華2， 丁玲玲1， 胡文立1

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是一組因遺傳基因異常引起線粒體酶功能障礙而導(dǎo)致的以腦及骨骼肌癥候?yàn)橹鞯亩嘞到y(tǒng)受累疾病。其中，線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalopathy lactic acidosis stroke-like episodes，MELAS)為最常見(jiàn)類型之一，其典型特征為突發(fā)的類腦卒中樣發(fā)作，偏癱、偏盲，并有抽搐或陣發(fā)性頭痛、嘔吐，智力低下及高乳酸血癥等。近期我科收治了的1例典型MELAS，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，21歲，因“突發(fā)頭暈、頭痛、視物模糊1 w”2014年7月19日入院。既往癲癇病史8 y，反復(fù)發(fā)作，現(xiàn)口服拉莫三嗪及左乙拉西坦治療；15 y前患肝炎。近4 y有運(yùn)動(dòng)后易疲勞現(xiàn)象。生于河南，學(xué)習(xí)成績(jī)欠佳，初中肄業(yè)。其母親及舅舅3 y前均被診斷為線粒體腦肌病。查體：體溫36.9 ℃，血壓130/80 mmHg，神清，語(yǔ)利，雙眼左側(cè)視野缺損。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射遲鈍，雙眼左視存在輕微水平眼震。雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中。四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力不高，雙側(cè)腱反射減低，雙側(cè)病理征陰性。感覺(jué)對(duì)稱，指鼻、跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。頸無(wú)抵抗?；?yàn)檢查：血常規(guī)、血生化、凝血功能、HIV抗原/抗體、梅毒螺旋體抗體、甲狀腺功能、肝炎相關(guān)檢查、腫瘤標(biāo)記物、自身免疫、體液免疫、風(fēng)濕類風(fēng)濕、髓過(guò)氧化物酶、蛋白酶、抗核抗體、抗ds-DNA、腦脊液大致正常。乳酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)陽(yáng)性：運(yùn)動(dòng)前乳酸1.7 mmol/L，運(yùn)動(dòng)15 min后4.6 mmol/L，休息10 min后3.7 mmol/L。血液基因檢測(cè)結(jié)果提示線粒體DNA發(fā)生A3243G突變，與線粒體腦肌病、MELAS等疾病相關(guān)。頭部MRI：右側(cè)枕葉新發(fā)腦梗死(見(jiàn)圖1)。磁共振腦波譜分析：右側(cè)枕葉(病灶區(qū))N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)/肌酸(creatine，Cr)=0.405，膽堿復(fù)合物(choline，Cho)/Cr=0.81(見(jiàn)圖2)；左側(cè)枕葉(正常腦區(qū))NAA/Cr=1.7，Cho/Cr=0.86(見(jiàn)圖3)，提示右側(cè)枕葉皮質(zhì)NAA/Cr較對(duì)側(cè)正常腦區(qū)明顯降低。腦電圖：異常腦電圖，雙側(cè)半球同步、非同步出現(xiàn)大量多棘慢波、棘慢波放電，閃光刺激誘發(fā)肌陣攣發(fā)作。

2 討 論

線粒體病是一組由線粒體基因或細(xì)胞核基因發(fā)生缺失或點(diǎn)突變導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，引起細(xì)胞呼吸鏈及能量代謝障礙，主要累及腦及骨骼肌為主的多系統(tǒng)遺傳代謝性疾病，其共同特征為輕度活動(dòng)后即感到極度疲乏無(wú)力，休息后好轉(zhuǎn)，如病變以侵犯骨骼肌為主則稱為線粒體肌病(mitochondrial myopathy)；如病變同時(shí)累及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)則稱為ME。其中，MELAS是ME最常見(jiàn)的類型，1984年由Pavlakis 首次報(bào)道[1]，為母系遺傳疾病，MELAS主要臨床表現(xiàn)為發(fā)病多小于40歲，青少年期腦卒中樣發(fā)作，偏癱、偏盲、癲癇或陣發(fā)性頭痛、嘔吐、智力低下、運(yùn)動(dòng)不耐受及高乳酸血癥等；典型頭部MRI表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下呈腦回樣層狀異常長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，可表現(xiàn)為細(xì)胞毒性水腫，多見(jiàn)于大腦半球后部(多位于頂、枕、顳葉皮質(zhì))[2，3]，并不符合腦血管供血區(qū)分布[4]，常伴基底節(jié)鈣化、腦萎縮、腦室擴(kuò)大等；腦病理檢查可在大腦皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)灶性板層樣壞死伴隨毛細(xì)血管增生；肌肉病理檢查可發(fā)現(xiàn)不整紅邊纖維(ragged red fiber，RRF)、大量破碎樣棕褐色肌纖維(ragged brown fiber，RBF)和琥珀酸脫氫酶深染血管；A3243G點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的基因突變類型。MELAS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是在病理、基因和生化檢查中發(fā)現(xiàn)線粒體有結(jié)構(gòu)、分子和功能異常。近年來(lái)，有氧前臂運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)運(yùn)用血氧分析和乳酸測(cè)定的方法，是一種行之有效的線粒體肌病及腦肌病篩查試驗(yàn)，其敏感性及特異性較高[5]。鑒別診斷方面，主要與單純皰疹病毒性腦炎、多發(fā)性肌炎、脂質(zhì)沉積性肌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、可逆性后部腦病等進(jìn)行鑒別。治療上，尚無(wú)有效方法，可給予輔酶Q10、三磷酸腺苷二鈉、維生素C、維生素E、及維生素B等藥物，以補(bǔ)充能量、提供輔酶和抗自由基等治療[6]。

目前，多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用到MELAS研究中，MR平掃、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[7]以及磁共振波譜分析(MR spectroscopy，MRS)等。MRS作為一種無(wú)創(chuàng)傷性檢測(cè)活體組織器官內(nèi)生化物質(zhì)代謝的技術(shù)[8]，氫質(zhì)子磁共振波譜分析(Proton MRS，1H-MRS)應(yīng)用最為廣泛[9]。目前認(rèn)為，NAA主要在神經(jīng)元線粒體內(nèi)合成，NAA是神經(jīng)元的標(biāo)志物；

圖1 頭部MRI示右側(cè)枕葉新發(fā)腦梗死

圖2 MRS示右枕葉NAA/Cr=0.405，Cho/Cr=0.81 圖3 MRS示左枕葉NAA/Cr=1.7，Cho/Cr=0.86

Cho包括甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，前者是影響認(rèn)知、記憶和精神狀態(tài)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，后者參與細(xì)胞膜構(gòu)成；Cr主要來(lái)自細(xì)胞內(nèi)肌酸和磷酸肌酸，一般把Cr當(dāng)作內(nèi)參照來(lái)衡量其他代謝物的含量；乳酸(lactate)是反映無(wú)氧能量代謝的指標(biāo)。

既往對(duì)MELAS患者1H-MRS的研究發(fā)現(xiàn)并不多見(jiàn)，發(fā)現(xiàn)病灶區(qū)存在NAA水平降低，NAA/Cho及NAA/Cr比值降低[2]，在看似正常的灰質(zhì)腦區(qū)也可出現(xiàn)類似征象[8，10]；有明顯的乳酸峰[2，11，12]，且乳酸峰隨MELAS病程進(jìn)展不斷增加，乳酸鹽水平越高，與更為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害及死亡率密切相關(guān)[13，14]；且MRS可以用來(lái)評(píng)價(jià)MELAS藥物治療的療效[8]。Feng等對(duì)7例MELAS患者進(jìn)行了研究，6例患者發(fā)現(xiàn)乳酸雙峰，其中3例患者在腦脊液中發(fā)現(xiàn)乳酸峰，提示無(wú)創(chuàng)性的MRS可替代侵入性的腦脊液相關(guān)檢查[3]。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者Liu等采用DWI和MRS聯(lián)合技術(shù)，對(duì)10例MELAS患者和15例對(duì)照進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MELAS患者的ADC值無(wú)論是在損傷區(qū)(ADCs of the lesions)還是未受損傷區(qū)的(ADCs of the nonaffected areas)均高于對(duì)照組的前額葉區(qū)，提示MELAS為累及全腦的線粒體相關(guān)的神經(jīng)元病，DWI和MRS聯(lián)合技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能發(fā)現(xiàn)的有價(jià)值的影像學(xué)信息[15]。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MRS還可以比DWI更早期發(fā)現(xiàn)線粒體的腦生化代謝的改變[16]。近來(lái)，前瞻性隊(duì)列研究對(duì)135 例A3243G 突變攜帶者(45例已經(jīng)診斷MELAS)和30名健康對(duì)照組采用1H-MRS技術(shù)進(jìn)行了研究，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)突變攜帶者有11例進(jìn)展為MELAS(converters)，79例未進(jìn)展為MELAS(nonconverters)，發(fā)現(xiàn)MELAS患者存在較高的乳酸峰，NAA水平下降；出乎意料的是，與對(duì)照組相比，converters除了存在較高的乳酸峰外，還存在較高水平的NAA、總Cho和總Cr；與nonconverters相比，converters具有較高的總Cho水平；因此，乳酸和總Cho這兩個(gè)指標(biāo)是預(yù)測(cè)A3243G基因攜帶者進(jìn)展為MELAS的非常有價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)記物[17]。除了1H-MRS分析以外，南京學(xué)者Liu等還采用了磷31為遞質(zhì)的MRS分析(31P-MRS )，發(fā)現(xiàn)MELAS患者由于存在較高的細(xì)胞色素氧化酶表達(dá)導(dǎo)致了嚴(yán)重的骨骼肌能量衰竭[18]。上述研究提示了發(fā)作期病灶因呼吸鏈缺陷致神經(jīng)元破壞，同時(shí)無(wú)氧代謝增強(qiáng)造成了局部乳酸的堆積，出現(xiàn)了NAA降低，乳酸峰增加的較為特異的MRS表現(xiàn)。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)線粒體疾病尤其是MELAS的認(rèn)識(shí)，尤其要提高對(duì)具有以下特點(diǎn)患者的重視：青少年期腦卒中樣發(fā)作，發(fā)病多小于40歲，運(yùn)動(dòng)不耐受，出現(xiàn)癲癇和(或)癡呆，血乳酸酸中毒，以及其他局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀；肌肉活檢骨骼肌出現(xiàn)RRF、RBF、琥珀酸脫氫酶深染血管；基因檢查發(fā)現(xiàn)mtDNA A3243G點(diǎn)突變；頭部MRI出現(xiàn)不對(duì)稱性枕葉損害、基底節(jié)鈣化且不符合腦血管供血區(qū)分布時(shí)更加支持MELAS的診斷。因此，MELAS臨床診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、肌肉病理及基因檢查，而影像學(xué)檢查具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，尤其是MRS，作為無(wú)創(chuàng)傷性檢測(cè)活體組織器官內(nèi)生化物質(zhì)代謝的技術(shù)，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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1003-2754(2017)01-0073-03

R746.9

2016-09-10；

2016-12-18

國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 81301016，No. 81271309)；北京市青苗計(jì)劃基金(No. QML20150303)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100020；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院放射科，北京 100020)

胡文立，E-mail：huwenli@sina.com

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