于 鷺， 李 梅， 仲星星， 湯可娜， 管陽(yáng)太

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液蛋白水平與致殘狀況的相關(guān)性研究

于 鷺， 李 梅， 仲星星， 湯可娜， 管陽(yáng)太

目的 探討視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis optica disorders，NMOSDs)患者腦脊液蛋白與臨床致殘狀況的關(guān)系及其臨床意義。方法 回顧性分析2010年1月～2016年2月我院神經(jīng)內(nèi)科確診的108例NMOSD患者臨床與生化資料，根據(jù)臨床擴(kuò)展致殘量表評(píng)分(Expanded disability status scale，EDSS)將患者分為獨(dú)立行走受限與不受限組，并比較兩組患者間的臨床、生化特征；根據(jù)腦脊液蛋白值將患者分為腦脊液蛋白正常組與異常組，并比較兩組間EDSS評(píng)分的變化；分析腦脊液蛋白與臨床致殘狀況的相關(guān)性。結(jié)果 獨(dú)立行走受限組與不受限組之間患者年齡、二便障礙、外周血白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞比(N%)、腦脊液蛋白、腦脊液IgG較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；性別、病程、視力損害、AQP4抗體、24 h鞘內(nèi)合成率、寡克隆帶比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組不同腦脊液蛋白水平與患者EDSS值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(T=3.13，P=0.002)；腦脊液蛋白水平與獨(dú)立行走受限呈正相關(guān)(r=0.286，P<0.01)。結(jié)論 NMOSD患者腦脊液蛋白值越高，患者致殘發(fā)生的可能性越大，腦脊液蛋白有助于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者致殘狀況的病情評(píng)估。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?腦脊液蛋白； EDSS評(píng)分； 病情評(píng)估

2015年Neurology雜志上更新了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)國(guó)際共識(shí)及診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，NMOSDs是包含視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后部綜合征、有MRI表現(xiàn)的急性間腦綜合征、大腦綜合征等一大類(lèi)疾病，臨床上患者可出現(xiàn)視力損害、肢體癱瘓、尿便功能障礙等殘障表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制可能視神經(jīng)和脊髓發(fā)生免疫炎性反應(yīng)損傷有關(guān)[2]。研究顯示腦脊液蛋白是評(píng)判中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的重要生化指標(biāo)[3]。EDSS評(píng)分系統(tǒng)通用于評(píng)估多發(fā)性硬化(MS)殘障狀況，近年來(lái)在NMO及其譜系疾病中也逐漸應(yīng)用。本研究通過(guò)檢測(cè)NMOSDs患者腦脊液蛋白水平與評(píng)估EDSS來(lái)比較兩者之間的關(guān)系，以期指導(dǎo)NMOSDs患者病情評(píng)估。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 病例108例，來(lái)源于2010年10月～2016年2月在長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院確診的NMOSDs患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年國(guó)際共識(shí)-診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，AQP4抗體陽(yáng)性者：至少1項(xiàng)核心臨床表現(xiàn)(視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、其他腦干綜合征、有MRI病灶的急性間腦綜合征、大腦綜合征)；AQP4抗體陰性或未檢測(cè)者：至少2項(xiàng)核心臨床表現(xiàn)(視神經(jīng)炎、急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征三者之一；支持空間多發(fā)的臨床證據(jù)；MRI的表現(xiàn))；(2)接受血檢驗(yàn)、腰椎穿刺術(shù)檢查；(3)入院時(shí)行EDSS評(píng)估；(4)臨床資料完整；(5)知情同意患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前已行激素、免疫球蛋白以及其他免疫抑制治療患者。其中男性占35.2%(38/108)，女性占64.8% (70/108)；年齡13～85歲，平均(43.92±16.68)歲，病程0～315 m，平均(24.97±52.20) m。血檢驗(yàn)、腰椎穿刺術(shù)等均經(jīng)患者入院時(shí)簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)長(zhǎng)海醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 回顧性收集NMOSDs患者臨床資料，包括：性別、年齡、擴(kuò)展致殘量表評(píng)分、視力損害、二便功能等臨床資料，以及外周血白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞比例，腦脊液蛋白、免疫球蛋白G(IgG)、寡克隆帶、24 h鞘內(nèi)IgG合成率等生化指標(biāo)。

1.2.2 檢測(cè)方法 入院后次日早晨經(jīng)肘靜脈采取空腹血 4 ml并離心采集血清2 ml，入院后次日上午免疫藥物治療前行腰穿采集腦脊液 2 ml，均于-20 ℃冰箱保存；使用德國(guó)西門(mén)子公司全自動(dòng)程序化分析儀(西門(mén)子BNⅡ)，采用免疫散射比濁法測(cè)定腦脊液和血清IgG、白蛋白值，分析儀自動(dòng)計(jì)算腦脊液蛋白、QALB和24 h鞘內(nèi)IgG合成率等生化值；采用細(xì)胞測(cè)定法(Cell Based Assay，CBA)檢測(cè)AQP4抗體：參照Matsuoka等[4]的方法檢測(cè)血清中AQP4抗體。

1.2.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 腦脊液蛋白正常值為≤0.45 g/L，腦脊液蛋白值>0.45 g/L為異常，根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，分為腦脊液蛋白正常值和異常組；患者殘疾狀況根據(jù)EDSS評(píng)分分組，EDSS≥ 5分為獨(dú)立行走受限組，EDSS<5分為獨(dú)立行走不受限組[5]。

2 結(jié) 果

2.1 獨(dú)立行走分組患者資料比較 本研究NMOSDs患者獨(dú)立行走受限組與不受限組人數(shù)百分比分別為49.1%(53/108)、50.9%(55/108)，兩組間年齡、肌力下降、二便障礙、外周血白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞比(N%)、腦脊液蛋白、腦脊液IgG比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見(jiàn)表1)，兩組間性別、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、視力損害、AQP4抗體、24 h鞘內(nèi)合成率、寡克隆帶比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

2.2 腦脊液蛋白分組患者EDSS水平比較 本研究NMOSDs患者腦脊液蛋白正常組與異常組人數(shù)百分比分別為56.5%(61/108)、43.5%(47/108)，EDSS水平分別為(4.28±2.10)，(5.59±2.21)，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=-3.13，P=0.002)(見(jiàn)圖1)。

2.3 腦脊液蛋白與獨(dú)立行走受限發(fā)生的相關(guān)性 腦脊液蛋白正常組與異常組獨(dú)立行走受限發(fā)生率分別為37.7%與63.8%，經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析得出：腦脊液蛋白與獨(dú)立行走受限發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.286，P<0.01)。

表1 EDSS分組NMOSDs患者臨床特征比較

表2 EDSS分組NMOSDs患者生化及腦脊液指標(biāo)比較

注：WBC：外周血白細(xì)胞；CSF-pro：腦脊液蛋白；CSF-IgG：腦脊液免疫球蛋白IgG；OCB：寡克隆帶

圖1 腦脊液蛋白分組患者EDSS水平比較

3 討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病病因多樣，以炎癥性損害為主要特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)制與髓鞘的脫失以及最終導(dǎo)致軸索的損害密切相關(guān)，腦脊液是臨床上重要的參考指標(biāo)，對(duì)于這類(lèi)疾病的鑒別和評(píng)估有著顯著意義[6]。腦脊液的蛋白質(zhì)來(lái)自血漿和自身合成，而前者主要來(lái)源于血腦屏障破壞。

NMOSDs的確切病因尚不明確，目前認(rèn)為與異常免疫反應(yīng)相關(guān)，導(dǎo)致嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和脊髓炎[7]，而重度脊髓炎會(huì)使肢體殘障的發(fā)生率升高。既往研究多報(bào)道NMOSDs患者嚴(yán)重病程與AQP4抗體水平相關(guān)[8]，而對(duì)于NMOSDs患者腦脊液蛋白與致殘狀況之間關(guān)系的研究甚少。Schliep[9]認(rèn)為CSF蛋白增高是血腦屏障破壞的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)NMOSDs患者腦脊液蛋白值越高，獨(dú)立行走受限發(fā)生的可能性顯著增加，且兩者之間呈正相關(guān)關(guān)系，并且外周血白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞比例越高，EDSS評(píng)分也越高，考慮可能全身炎癥反應(yīng)引起的血腦屏障破壞，致使血清蛋白損傷性滲透入腦脊液，進(jìn)而損害脊髓、腦部、視神經(jīng)等部位，增加NMOSDs患者臨床致殘的風(fēng)險(xiǎn)。

NMOSDs患者致殘狀況與患者個(gè)體自身免疫反應(yīng)有關(guān)，本研究為此觀點(diǎn)提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，腦脊液蛋白與腦脊液IgG是總體評(píng)估腦脊液循環(huán)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的生化指標(biāo)，可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)免疫反應(yīng)的程度[10]；而腦脊液 IgG指數(shù)及24 h鞘內(nèi)合成率則能夠反映內(nèi)源性免疫球蛋白的合成，是評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性體液免疫應(yīng)答狀態(tài)的重要指標(biāo)[11]。本研究結(jié)果顯示NMOSDs患者在獨(dú)立行走受限組與不受限組之間腦脊液蛋白、腦脊液IgG等生化指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，AQP4抗體、24 h鞘內(nèi)合成率及寡克隆帶無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；該結(jié)果表明：(1)NMOSDs患者腦脊液系統(tǒng)存在一定免疫反應(yīng)，并且獨(dú)立行走受限的NMOSDs患者免疫反應(yīng)更加強(qiáng)烈；(2)NMOSDs患者致殘的發(fā)生機(jī)制可能與血-腦脊液屏障損傷、血清蛋白以及免疫球蛋白等由血液循環(huán)進(jìn)入腦脊液系統(tǒng)有關(guān)，腦脊液IgG水平在獨(dú)立行走受限組顯著升高，這與Kim等[12]認(rèn)為CSF-IgG增加NMO發(fā)作時(shí)致殘率的結(jié)論相一致。(3)AQP4抗體作為NMOSDs致病性抗體，對(duì)于患者獨(dú)立行走受限的影響并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)性報(bào)道。(4)NMOSDs患者腦脊液寡克隆帶陰性比例高，與此前報(bào)道MS患者中90%有IgG寡克隆帶陽(yáng)性不同，支持Bergamaschi 等[13]的觀點(diǎn)。此外，本研究顯示NMOSDs患者獨(dú)立行走受限發(fā)生率隨著腦脊液蛋白水平升高顯著增加，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示腦脊液蛋白與獨(dú)立行走受限發(fā)生呈正相關(guān)。因此，高水平的腦脊液蛋白可能是NMOSDs患者發(fā)生肢體癱瘓、行走受限的一個(gè)危險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)因素，肯定結(jié)論尚需大樣本、前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)。

綜上所述，NMOSDs患者面獨(dú)立行走受限發(fā)生率隨著腦脊液蛋白水平的升高而增加。腦脊液蛋白與EDSS水平的正相關(guān)關(guān)系對(duì)于探討NMOSDs患者致殘狀況的免疫機(jī)制方面有著重要的意義。

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The correlation between cerebrospinal fluid protein and disability status in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders

YULu，ZHONGXingxing，TANGKena，etal.

(DepartmentofNeurology，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

Objective To explore the correlation between the cerebrospinal fluid protein and disability status in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSDs). Methods Clinical and biochemical data of 108 patients with NMOSDs in department of neurology from January 2010 to February 2016 were retrospectively analyzed. According to Expanded disability status scale (EDSS)，patients were divided into independent walking normally and limitedly groups，and their clinical and biochemical characteristics were compared between the two groups. According to level of cerebrospinal fluid protein，NMOSDs patients were divided into cerebrospinal fluid protein normal and abnormal groups，EDSS were compared among the two groups. The correlation between the cerebrospinal fluid protein and disability status was analyzed. Results Between the independent walking normally and limitedly groups，there were statistically significant differences in age of onset，sphincter dysfunction，peripheral blood leucocyte，neutrophil-lymphocyte ratio，cerebrospinal fluid protein and cerebrospinal fluid immunoglobulin G(P<0.05)，there was no significant difference in gender，vision impaired，Aquaporin-4 antibody and other clinical & biochemical characteristics (P>0.05)，and between the two groups by different levels of cerebrospinal fluid protein，there were statistically significant differences in EDSS (T=-3.13，P=0.002). Cerebrospinal fluid protein was positively correlated with the independent walking limitedly (r=0.286，P<0.01). Conclusion The incidence of disability increased accompany with the level of cerebrospinal fluid protein，and cerebrospinal fluid protein may helpful in monitoring of NMOSDs patients in the aspect of disability status.

Neuromylitis optica disorders； Cerebrospinal fluid protein； EDSS； Disease assessment

1003-2754(2017)01-0031-03

2016-09-10；

2016-12-08

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No. 81471219)

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200433)

管陽(yáng)太，E-mail：yangtaiguan@sina.com

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