齊春華+王偉鋼

【摘 要】 類風濕關節(jié)炎合并間質性肺病目前尚缺乏有效的血清學指標，且在中醫(yī)證型下類風濕關節(jié)炎合并間質性肺病與血清學指標間是否存在相關性無確切結論。相關文獻研究發(fā)現(xiàn)，高滴度類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與類風濕關節(jié)炎合并間質性肺病有一定相關性；抗角蛋白抗體、核周因子、免疫球蛋白、補體、血小板及T淋巴細胞亞型與其相關性結論不統(tǒng)一；類風濕關節(jié)炎合并間質性肺病與中醫(yī)證型及血清學指標相關性文獻數量少，很難定論。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；間質性肺病；血清學指標；中醫(yī)證型；綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是結締組織病，臨床主要表現(xiàn)為對稱性關節(jié)炎，主要累及外周關節(jié)。基本病理改變是滑膜炎和血管炎，同時可累及多系統(tǒng)，以間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）最常見。RA合并ILD的發(fā)病率約為40%[1]，但國內研究為8.50%，且老年人的發(fā)病率為20.35%[2]，男女比為1.5～2∶1[3]。早期RA-ILD經治療后可逆轉，當形成肺間質纖維化（IPF）后則是不可逆的，故及早發(fā)現(xiàn)并治療將大大提高患者預后及生活質量。目前在RA-ILD的早期診斷、預后及療效判定上尚缺乏有效的血清學指標[3]，因此本文將對RA-ILD與血清學指標的相關性進行綜述。

1 RA-ILD的血清學研究進展

RA的血清學指標有C-反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核周因子（APF）、免疫球蛋白（Ig）、補體和T淋巴細胞亞群等。

1.1 RF RF陽性可見于大部分RA患者，少部分患者為血清陰性。RF在男性患者中陽性率達90.91%，在女性患者中只有45.45%[4]。對診斷RA具有一定敏感性，但特異性較差[5]，高水平的RF提示RA患者疾病活動性較高。

RF作為抗體與Ig結合形成免疫復合物，不僅沉積在關節(jié)還可以沉積于肺間質，從而發(fā)生ILD[6]。宋良月等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RF水平在RA-ILD組明顯高于單純RA組。武文娟等[8-9]研究同樣證實了這一論點。丁利芳等[10]研究顯示，病程較長且RF滴度高的RA患者多發(fā)生RA-ILD。陳燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組RF的陽性率為95.5%，單純RA組RF的陽性率為75.6%，差異有統(tǒng)計學意義（P ﹤ 0.05）。但也有文獻提示在RA-ILD與單純RA間RF無差異[12-13]。

1.2 抗CCP抗體 多肽瓜氨酸化可能作為RA發(fā)病的初始抗原，從而引起抗原依賴性T淋巴細胞活化，隨之啟動參與炎癥反應的其他機制[14]?？笴CP抗體對RA有較好的敏感性（68%）和很高的特異性（98%），早期甚至在發(fā)病前即可出現(xiàn)抗CCP抗體陽性，被認為是RA的標志性抗體。近年來抗CCP抗體與RA-ILD的相關性成為研究熱點。

目前一些研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體與肺間質改變具有一定相關性，且抗CCP抗體滴度越高，發(fā)生RA-IPF的風險越大。石亞妹等[15]研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組的抗CCP抗體比單純RA組顯著增高。楊麗等[13]研究同樣證實了以上觀點，并認為抗CCP抗體陽性者應盡早行肺部高分辨率CT檢查，可能合并ILD。李宗英等[16]將RA患者分為RA-IPF組和單純RA組，并將抗CCP抗體滴度分為低、中、高3組，發(fā)現(xiàn)高滴度組（≥ 75 RU·mL-1）為RA-IPF的獨立危險因素。陳燕等[11]根據抗CCP抗體的滴度分成4組，結果發(fā)現(xiàn)，RA-IPF組患者抗CCP抗體的陽性率為86.4%，且在抗CCP抗體高滴度（> 300 IU·mL-1）范圍內RA-IPF組患者的百分比明顯多于單純RA組。國內臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽性RA患者ILD程度傾向較抗CCP抗體陰性者嚴重，應給予足夠的重視[17]。Naoki等[18]將RA-ILD患者和單純RA患者的抗CCP抗體均值進行比較，發(fā)現(xiàn)2組差異無統(tǒng)計學意義

（P > 0.05），李林蔚等[9]研究與此結論一致。崔軼霞[19]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD血清抗CCP抗體濃度水平顯著高于單純RA組，但基于抗CCP抗體與RA-ILD的關系國內外報道較少，結論不一致，尚不能得出明確結論。

1.3 AKA AKA對RA具有早期診斷價值，且有較高的特異性，而敏感度相對較低。高滴度的AKA與疾病活動度及嚴重程度相關，對預后判斷有一定意義。AKA陽性的RA患者手X線的關節(jié)侵蝕程度較AKA陰性的RA患者嚴重，而AKA與RA-ILD是否存在相關性，目前文獻中存在不同觀點。劉秋瑾[20]收集RA患者的實驗室指標AKA進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組AKA陽性率與單純RA組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），并認為AKA與RA-IPF具有一定相關性。栗占國等[21]同樣認為2組間存在差異，并推測AKA可能是與RA-ILD密切相關的重要抗體。雖然目前有文獻研究證實AKA與RA-ILD具有相關性，但文獻并不多，同時有相關文獻認為兩者之間無關聯(lián)[9，15]。

1.4 Ig Ig具有抗體活性，其定量測定可反映體液免疫狀態(tài)。RA患者中體液免疫應答往往表現(xiàn)為亢進，各種Ig應激性升高。IgG含量在穩(wěn)定期和活動期與健康對照組相比均有顯著升高[5]。徐勇等[22]認為，IgM在RA活動期較早參與免疫應答，高水平的IgM與疾病活動度具有相關性；RA患者在滑膜炎病變過程中漿細胞活躍導致IgA增高，因此IgA水平在活動期呈顯著上升。堯榮鳳等[23]研究顯示，RA組血清IgA、IgG水平均明顯高于對照組，且均與CRP、ESR呈明顯正相關，提示IgG、IgA均參與RA的炎性病理過程，國內一些研究結果與此一致[9，12]。

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ig不僅提示RA處于活動期，而且與合并肺間質病變具有一定相關性。林森等[24]對55例RA-ILD的患者進行研究，其中IgG增高27例，IgM增高35例，因此考慮IgG和IgM與RA-ILD可能存在一定相關性。宋良月等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組IgA水平明顯高于單純RA組。但相關研究比較RA-IPF組和單純RA組患者IgG、IgM和IgA水平，結果表明2組間沒有明顯區(qū)別[9，25]。

1.5 補 體 補體是具有酶樣活性、不耐熱的糖蛋白。在RA活動期可升高，尤以C3顯著，緩解期可降至正常。如堯榮鳳等[23]研究RA組血清C3水平均明顯高于對照組，且均與RA活動性指標CRP、ESR呈明顯正相關，提示C3參與RA的炎性病理過程。對于補體含量高低與RA-ILD是否存在相關性，目前研究較少。張艷敏等[26]研究分析發(fā)現(xiàn)，RA-ILD患者的C3水平明顯高于單純RA組。而Aubart等[27]則發(fā)現(xiàn)，在RA-IPF組中血清C3水平顯著低于單純RA組，但低水平C3能否預測RA-IPF仍需要大樣本證實，目前對此報道不一。張玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，C4在RA-ILD組的含量低于單純RA組。同時相關研究發(fā)現(xiàn)，補體C3、C4水平在RA-ILD與單純RA間差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）[8-9]。

1.6 血小板（PLT） 目前大量證據表明，PLT在一些慢性炎癥性疾病過程中也發(fā)揮著重要的作用。在RA急性期，活化的滑膜細胞產生致炎因子可促進巨噬細胞增殖和成熟，從而促進PLT生成而使體內呈促凝狀態(tài)。同時現(xiàn)代研究認為，活化的PLT能分泌多種細胞因子，這些因子可以單獨或與其他因子相互作用，刺激炎癥部位的血管生成，因此活化的PLT參與了RA的病理過程[28]。

相關研究提示，促凝狀態(tài)可能通過細胞表面受體介導的信號通路促進纖維化[29]。在RA患者中，因為急慢性炎癥的存在，使PLT增高，活化的PLT能分泌多種細胞因子，這些因子可以單獨或與其他因子相互作用，刺激炎癥部位的血管生成，血管炎可促進IPF的形成。目前有臨床文獻報道RA-ILD有PLT升高現(xiàn)象。袁英春等[30]回顧性分析22例RA-IPF患者，結果15例PLT增高，并與CRP、ESR成一致相關性，認為其升高與RA患者處于活動期有關。劉秋瑾等[31]回顧31例RA-IPF患者，結果17例PLT增高，但是并未對兩者之間的相關性作進一步探討。韓雪蘭等[32]認為無癥狀的RA-ILD的PLT水平低于有癥狀的RA-ILD。目前尚無其他文獻探討PLT與RA-ILD之間的相關性，有待臨床進一步研究證實。

1.7 T淋巴細胞亞群 T淋巴細胞來源于骨髓的多能干細胞，胚胎期來源于卵黃囊和肝。CD3即總T淋巴細胞，可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。CD4+T細胞發(fā)揮輔助、誘導職能；CD8+T細胞具有抑制、殺傷作用?？梢酝ㄟ^測定CD4+T細胞和CD8+T細胞百分比或2種細胞的比值評估機體免疫狀態(tài)。CD4+/CD8+T細胞比值上升提示免疫應答的正調節(jié)占優(yōu)勢，反映疾病處于活動期；而比值下降提示免疫功能差，可能處于疾病穩(wěn)定期。

目前尚未發(fā)現(xiàn)關于RA-ILD與T淋巴細胞亞群的相關性，兩者之間是否存在相關性，值得臨床研究和總結。

2 在RA中醫(yī)辨證分型下探索RA-ILD與血清學指標的認識

RA-ILD屬中醫(yī)學“肺痹”范疇，具有由五體痹發(fā)展為五臟痹之“肺痹”演變的病機特點?！饵S帝內經》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹?！薄捌け圆灰眩瑥透杏谛?，內舍于肺。”臨床表現(xiàn)為“肺痹者煩滿，喘而嘔”。從中醫(yī)角度探索RA-ILD，不可脫離原發(fā)病。

RA的不同證型與血清學指標間存在相關性，如尪痹片是根據焦樹德經驗方補腎祛寒治尪湯加減而成的中成藥，相關研究認為，尪痹片可降低大鼠外周血CD4+，升高CD8+，降低CD4+/CD8+比值[33]。趙燦等[34]檢索近10年文獻發(fā)現(xiàn)，RA的中醫(yī)證型與RF、AKA、APF、抗CCP抗體具有一定相關性。目前對RA-ILD與中醫(yī)證型及血清學相關的研究較少，但也提示存在一定相關性。如王潔[35]研究發(fā)現(xiàn)，各個證型ILD的發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），且濕熱痹阻及痰瘀痹阻證組內RA-ILD的RF滴度顯著高于單純RA-NILD組。由于目前關于在RA中醫(yī)辨證分型下研究RA-ILD與血清學指標相關性的文獻較少，因此尚不能得出明確結論。

3 總 結

RA屬于結締組織病之一，ILD是最常見的關節(jié)外表現(xiàn)。早發(fā)現(xiàn)、早治療可延緩病情及改善預后。當前尚無與RA-ILD明確相關的血清學指標，但相關文獻研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD與RF、CCP、AKA、Ig、C3、C4、PLT及T淋巴細胞亞群間具有相關性。但是目前研究Ig、C3、C4、PLT及T淋巴細胞亞群與RA-ILD的相關性文獻數量較少，且研究病例的數量不多，故尚不能得出統(tǒng)一結論；關于在RA中醫(yī)辨證分型下研究RA-ILD與血清學指標相關性的文獻同樣不多。因此，可以進行大樣本的與中醫(yī)證型相關的臨床研究，從而發(fā)現(xiàn)不同證型的RA出現(xiàn)RA-ILD與血清學指標間的關聯(lián)性，以期對臨床有一定的指導意義。

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收稿日期：2016-08-26；修回日期：2016-10-11