王 廣，羅 超，彭 形，蔣光明，談 俊，吳海波，蔣光元，肖 剛，吳 琳，吳 斌

·論著·

腦出血與蛛網(wǎng)膜下腔出血后β-內啡肽和促性腺激素釋放激素水平變化研究

王 廣*，羅 超，彭 形，蔣光明，談 俊，吳海波，蔣光元，肖 剛，吳 琳，吳 斌

目的 動態(tài)觀察腦出血(ICH)及蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后β-內啡肽、促性腺激素釋放激素(GnRH)水平，探討ICH、SAH丘腦應激反應的差異。方法 分別選取2014年5月—2016年5月于重慶市中醫(yī)院神經(jīng)外科住院的符合納入標準的自發(fā)性ICH患者38例為ICH組，自發(fā)性SAH患者26例為SAH組。同期選取于本院行腰穿麻醉術的無神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者20例為對照組。分別檢測并記錄對照組患者入院時血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平，ICH組、SAH組患者入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平。結果 ICH組根據(jù)剔除標準剔除18例，最終納入20例；SAH組根據(jù)剔除標準剔除6例，最終納入20例。ICH組、SAH組入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液β-內啡肽水平高于對照組(P<0.05)；SAH組入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液β-內啡肽水平高于ICH組(P<0.05)。ICH組、SAH組入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液GnRH水平高于對照組(P<0.05)；SAH組入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液GnRH水平高于ICH組(P<0.05)。結論 β-內啡肽和 GnRH參與ICH、SAH下丘腦應激反應，ICH下丘腦應激反應比SAH輕，監(jiān)測血液、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平對腦損傷程度判定及預后評估有重要臨床意義。

腦出血；蛛網(wǎng)膜下腔出血；β內啡肽；促性腺激素釋放激素

王廣,羅超,彭形,等.腦出血與蛛網(wǎng)膜下腔出血后β-內啡肽和促性腺激素釋放激素水平變化研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(6)：673-677.[www.chinagp.net]

WANG G,LUO C,PENG X,et al.Changes of β-endorphin and gonadotropin releasing hormone after cerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage[J].Chinese General Practice，2017，20(6)：673-677.

腦損傷尤其是顱腦創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、腦卒中等后會出現(xiàn)神經(jīng)內分泌功能異常[1-3]。研究證實，腦脊液、血漿中均有β-內啡肽和促性腺激素釋放激素(GnRH)[4-5]。目前有關腦出血(ICH)、SAH急性期及亞急性期神經(jīng)內分泌功能變化的動態(tài)觀察研究相對較少[6]，同時ICH及SAH對神經(jīng)內分泌功能的影響程度是否存在差異目前尚不清楚。本研究對自發(fā)性ICH、SAH患者血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平進行動態(tài)觀察，以期初步闡明其變化規(guī)律，為指導自發(fā)性ICH、SAH臨床治療及預后評估提供試驗依據(jù)及資料參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 分別選取2014年5月—2016年5月于重慶市中醫(yī)院神經(jīng)外科住院的符合納入標準的自發(fā)性ICH患者38例為ICH組，自發(fā)性SAH患者26例為SAH組。納入標準：(1)年齡18～75歲，性別不限；(2)符合自發(fā)性ICH、自發(fā)性SAH的診斷標準[7-8]，并經(jīng)CT檢查確診；(3)無嚴重全身疾病；(4)無影響β-內啡肽、GnRH水平的疾病。排除標準：(1)既往患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病(顱腦創(chuàng)傷、顱內腫瘤、顱內感染等)者；(2)既往患有嚴重腦、心、肝、腎、肺等重要臟器器質性病變及功能障礙者；(3)既往患有血液系統(tǒng)疾病(血小板計數(shù)減少、彌漫性血管內凝血等)者；(4)哺乳期或妊娠期婦女；(5)既往患有精神疾病及體質過敏者。同期選取于本院行腰穿麻醉術的無神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者20例為對照組。納入與排除標準：一般入院常規(guī)實驗室檢查、血壓、心電圖正常，均排除心、腦、肝、腎等影響β-內啡肽、GnRH水平的疾病。本研究患者均知情同意，且本研究經(jīng)重慶市中醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法 對照組患者于入院時采集肘靜脈血5 ml，其腦脊液標本來源于腰穿麻醉術時腦脊液外溢棄液3 ml。ICH組、SAH組患者分別于入院時及入院1、3、7、14、30 d采集肘靜脈血5 ml、腦脊液3 ml。血液、腦脊液標本均裝入EP管內置于80 ℃恒溫水浴鍋中5 min，2 500 r/min離心30 min(離心半徑15 cm)，取上清液，放入-40 ℃冰箱保存待測。

嚴格參照說明書，采用放射免疫分析法(RIA)分別檢測患者血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平。其中β-內啡肽檢測試劑盒購于上海斯信生物科技有限公司；GnRH檢測試劑盒購于上海杏宜生物科技有限公司。

剔除標準：(1)依從性差，觀察期內失訪者；(2)臨床判斷不適宜入選者(出血量>30 ml，治療過程中手術干預、腦干出血、ICH破入腦室等)。

2 結果

2.2β-內啡肽水平比較 3組入院時及入院1、3、7、14、30d血漿、腦脊液β-內啡肽水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中ICH組、SAH組入院時及入院1、3、7、14、30d血漿、腦脊液β-內啡肽水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；SAH組入院時及入院1、3、7、14、30d血漿、腦脊液β-內啡肽水平高于ICH組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3GnRH水平比較 3組入院時及入院1、3、7、14、30d血漿、腦脊液GnRH水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中ICH組、SAH組入院時及入院1、3、7、14、30d血漿、腦脊液GnRH水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；SAH組入院時及入院1、3、7、14、30d血漿、腦脊液GnRH水平高于ICH組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

3 討論

基礎研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內各種具有分泌功能的神經(jīng)元的密集部位，其生理功能復雜，是連接神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)的重要樞紐；到達下丘腦的神經(jīng)輸入均能觸發(fā)神經(jīng)內分泌細胞分泌釋放因子，促使垂體的分泌細胞分泌各種促激素釋放激素，控制和調節(jié)靶腺激素的代謝，因此垂體分泌的各種活性物質可從神經(jīng)通路和體液通路影響動物體內環(huán)境的生理過程[9]。β-內啡肽主要是下丘腦基底內側弓狀核內神經(jīng)元分泌的前阿黑皮素(POMC)的31肽酶裂解片斷，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用廣泛并與垂體功能關系密切；GnRH是主要由下丘腦內側基底神經(jīng)元分泌釋放的10肽激素，生理條件下GnRH的主要作用是調控性腺軸各級水平的活動，維持性腺生理功能并與垂體功能關系密切。基礎研究發(fā)現(xiàn)，β-內啡肽和GnRH除已發(fā)現(xiàn)的生理作用外，還參與體內多系統(tǒng)的應激反應，被認為是參與損傷應激的重要因子，可導致腦組織血流灌注下降，神經(jīng)元水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制，意識障礙加重[10-13]。ICH、SAH使顱內壓增高、腦組織結構破壞，直接或間接地影響下丘腦功能，本研究對自發(fā)性ICH、SAH患者血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平進行動態(tài)觀察，以期初步闡明其變化規(guī)律。

表1 3組患者不同時間血漿、腦脊液β-內啡肽水平比較±s，ng/L)

注：ICH=腦出血，SAH=蛛網(wǎng)膜下腔出血；a為對照組入院時檢測指標；與對照組比較，bP<0.05;與ICH組比較，cP<0.05

表2 3組患者不同時間血漿、腦脊液GnRH水平比較

注：a為對照組入院時檢測指標；與對照組比較，bP<0.05;與ICH組比較，cP<0.05

本研究結果顯示，ICH組、SAH組入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平高于對照組，SAH組入院時及入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平高于ICH組，表明SAH組丘腦應激反應重于ICH組，但具體原因目前尚不完全清楚，本研究組推測可能原因為[14]：(1)SAH后血液流至蛛網(wǎng)膜下腔，紅細胞破裂、血紅蛋白降解，引發(fā)血管活性物質局部聚集，從而刺激局部血管致使腦血管痙攣，與此同時由垂體上、下動脈構成的腺垂體周圍微血管叢在腦血管痙攣后出現(xiàn)狹窄或閉塞，垂體的灌注受到影響，從而導致下丘腦-垂體軸功能改變；(2)SAH后血凝塊的直接壓迫使腦組織結構出現(xiàn)移位、破壞，損傷下丘腦功能，導致下丘腦-垂體軸功能改變；(3)SAH后Willis環(huán)周圍血腫形成，壓迫下丘腦與垂體柄；(4)SAH后血液破入腦室系統(tǒng)，下丘腦被直接侵襲，促使垂體激素分泌增多；(5)SAH后的應激反應使垂體激素分泌增多；(6)SAH早期，下丘腦和垂體細胞本身損傷，腺垂體的微血管叢斷裂，內分泌細胞中的激素釋放入血，因此血液中垂體激素水平的高低與下丘腦-垂體的受損程度有一定相關性；(7)SAH后患者出現(xiàn)劇烈的頭痛以及意識障礙等臨床癥狀，引發(fā)機體產生應激反應，下丘腦-垂體-靶腺軸分泌的多種激素參與機體的應激反應，機體受到的刺激越重，應激反應就越強，相應激素在血液循環(huán)中的水平則越高；(8)SAH后血液的刺激以及血腫的形成使得顱內壓增高，出現(xiàn)腦水腫，間接壓迫下丘腦和垂體柄，腦水腫的加重影響下丘腦功能；(9)SAH后7～9 d時處于腦血管痙攣高峰期，可導致垂體和下丘腦出血壞死和纖維化，垂體柄的病變使垂體門靜脈的血供受損從而引起腺垂體梗死。

本研究結果提示β-內啡肽和GnRH參與ICH、SAH急性期下丘腦應激反應，因此本研究組推測：臨床上動態(tài)監(jiān)測ICH、SAH急性期β-內啡肽和GnRH水平，對判定腦損傷程度可能有重要臨床意義，同時有助于預測腦血管痙攣的發(fā)生，對于腦血管痙攣的治療及預防患者病情進行性加重有重要意義[15]。本研究結果亦提示β-內啡肽和GnRH參與ICH、SAH亞急性期下丘腦應激反應，表明在疾病治療和恢復過程中動態(tài)監(jiān)測血液、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平變化，對臨床疾病轉歸可能有重要的預測價值[16-17]。然而，由于限于本研究所選擇患者的特殊性，未能進行形態(tài)及功能指標的監(jiān)測，下一步需要針對ICH、SAH下丘腦應激反應存在差異的具體機制及β-內啡肽和GnRH是否參與ICH、SAH急性期腦損傷進行研究。

綜上所述，β-內啡肽和 GnRH參與ICH、SAH下丘腦應激反應，ICH下丘腦應激反應比SAH輕，監(jiān)測血液、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平對腦損傷程度判定及預后評估有重要臨床意義。

作者貢獻：王廣、羅超進行文章的構思與設計；王廣、羅超、彭形進行研究的實施與可行性分析；王廣、肖剛、吳琳、吳斌進行數(shù)據(jù)收集；王廣、談俊、吳海波進行數(shù)據(jù)整理；王廣、吳海波、蔣光元進行統(tǒng)計學處理；王廣、羅超、蔣光明進行結果的分析與解釋；王廣、羅超、彭形撰寫論文，進行論文的修訂、英文的修訂；王廣、彭形負責文章的質量控制及審校；王廣、羅超對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Changes of β-endorphin and Gonadotropin Releasing Hormone after Cerebral Hemorrhage and Subarachnoid Hemorrhage

WANGGuang*,LUOChao,PENGXing,JIANGGuang-ming,TANJun,WUHai-bo,JIANGGuang-yuan,XIAOGang,WULin,WUBin

DepartmentofNeurosurgery,ChongqingTraditionalChineseMedicineHospital,ChongqingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China

Objective To observe the levels of β-endorphin and gonadotropin releasing hormone(GnRH) dynamically after the intracerebral hemorrhage(ICH) and subarachnoid hemorrhage(SAH),and explore difference of thalamus stress reaction between ICH and SAH.Methods According to the inclusion criteria,38 patients with spontaneous ICH and 26 patients with spontaneous SAH in the Department of Neurosurgery of Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital from May 2014 to May 2016 were respectively selected into ICH group and SAH group.At the same time,20 patients without neurological disease who underwent lumbar puncture anesthesia in the same hospital were selected as control group.The levels of β-endorphin and GnRH in plasma and cerebrospinal fluid of patients at admission in control group,and the levels of β-endorphin and GnRH in plasma and cerebrospinal fluid of patients at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in ICH group and SAH group were detected and recorded.Results According to the exclusion criteria,18 cases were excluded,and finally 20 cases were enrolled in ICH group;while 6 cases were excluded,and finally 20 cases were enrolled in SAH group.The levels of β-endorphin in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in ICH group and SAH group were higher than those in control group(P<0.05);the levels of β-endorphin in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in SAH group were higher than those in ICH group(P<0.05).The levels of GnRH in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in ICH group and SAH group were higher than those in control group(P<0.05);the levels of GnRH in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in SAH group were higher than those in ICH group(P<0.05).Conclusion β-endorphin and GnRH participate in the hypothalamus stress reaction after SAH and ICH.The hypothalamus stress reaction after SAH is stronger than that after ICH.Monitoring β-endorphin and GnRH levels in blood and cerebrospinal fluid is of important clinical significance in determining the severity of brain injury and assessing its prognosis.

Cerebral hemorrhage;Subarachnoid hemorrhage;Beta-endorphin;Gonadotropin-releasing hormone

第三軍醫(yī)大學2015年度“創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室開放基金”資助項目(SKLKF201505)；重慶市中醫(yī)院院內培育課題(2014-2-22)

R 722.151 R 743.35

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.008

2016-09-15；

2016-12-21)

400021 重慶市中醫(yī)院 重慶市中醫(yī)研究院神經(jīng)外科

*通信作者：王廣，副主任醫(yī)師；E-mail：wangzi1680@sina.com

*Correspondingauthor:WANGGuang,Associatechiefphysician;E-mail:wangzi1680@sina.com