姜 維，周雪穎，周盛年*

·臨床用藥分析·

血管擴(kuò)張劑在缺血性腦卒中急性期的應(yīng)用研究

姜 維1，2，周雪穎1，2，周盛年1，2*

缺血性腦卒中是由于各種原因?qū)е履X部供血不足，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織功能障礙及壞死的一類疾病，是世界范圍內(nèi)較為常見的死亡原因之一。缺血性腦卒中急性期的臨床處理強(qiáng)調(diào)早診斷、早治療、早康復(fù)及早預(yù)防，目前的藥物治療方式主要包括改善血液循環(huán)的溶栓藥、抗凝藥、降纖藥、抗血小板聚集藥，但關(guān)于血管擴(kuò)張劑治療缺血性腦卒中的臨床療效仍缺乏循證依據(jù)。本文歸納并分析了血管擴(kuò)張劑在缺血性腦卒中急性期的應(yīng)用情況，鑒于其可以導(dǎo)致腦內(nèi)盜血綜合征并加重腦水腫，建議臨床上在治療缺血性腦卒中急性期時(shí)謹(jǐn)慎應(yīng)用血管擴(kuò)張劑；這有助于臨床醫(yī)生合理選擇缺血性腦卒中的診療方法，也可為進(jìn)一步規(guī)范和健全缺血性腦卒中診治指南提供依據(jù)。

卒中；血管擴(kuò)張劑；綜述

姜維，周雪穎，周盛年.血管擴(kuò)張劑在缺血性腦卒中急性期的應(yīng)用研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(6)：720-724.[www.chinagp.net]

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腦卒中是威脅人類生命健康的三大疾病之一，約占所有死亡原因的12%，其中約80%的腦卒中屬于缺血性腦卒中[1]。缺血性腦卒中(又稱腦梗死)一般好發(fā)于中老年人，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及高病死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生命健康和日常生活[2]。缺血性腦卒中的常見病因包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病等，目前對(duì)其急性期的時(shí)間劃分尚未統(tǒng)一，一般指發(fā)病2周內(nèi)。當(dāng)缺血性腦卒中急性發(fā)作時(shí)，保持腦血流量和保護(hù)腦組織是臨床治療的主要目的，因此缺血性腦卒中急性期仍以溶栓劑促進(jìn)血管再通為臨床治療首選。但大部分患者發(fā)病后由于治療時(shí)間相對(duì)延遲，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)間窗，導(dǎo)致梗死再通率受到極大影響，因而針對(duì)腦梗死不同病理、生理環(huán)節(jié)的治療藥物備受醫(yī)藥界的關(guān)注[3]。

20世紀(jì)80年代以前，血管擴(kuò)張劑是治療缺血性腦血管疾病的主要措施之一。血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用可以有效解除腦血管痙攣、改善微循環(huán)，配合其他治療對(duì)各種原因引起的腦血管痙攣、腦血栓等有一定療效[4-5]。但是，近年來由于各種因素的影響，急性腦梗死治療過程中出現(xiàn)了過度使用血管擴(kuò)張劑的現(xiàn)象[6]。目前采用血管擴(kuò)張劑治療缺血性腦卒中的臨床療效尚缺乏循證的臨床指南，故探討其臨床療效及安全性十分重要。本文旨在歸納分析常用血管擴(kuò)張劑在缺血性腦卒中急性期的臨床應(yīng)用，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值及不良反應(yīng)，幫助臨床醫(yī)生為缺血性腦卒中患者選擇較好的診療方法，同時(shí)為進(jìn)一步健全缺血性腦卒中診療指南提供依據(jù)。

1 應(yīng)用血管擴(kuò)張劑對(duì)缺血性腦卒中病理過程的影響

腦部的血液供應(yīng)極其豐富。大腦僅占體質(zhì)量的2%～3%，但其血液供應(yīng)占每搏輸出量的15%～20%。正常情況下，腦血流量通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)維持穩(wěn)態(tài)。但病理情況下，各種原因?qū)е履X部血液循環(huán)障礙，致使腦組織缺血低氧，近而造成以下兩種改變[7]：(1)局灶性缺血：是指閉塞血管所供應(yīng)的區(qū)域局部缺血，常發(fā)生于側(cè)支循環(huán)豐富的輕型腦卒中或小血管病變，一般于48～72 h發(fā)??；(2)廣泛性缺血：多見于大血管閉塞，不僅閉塞血管造成局部缺血，患側(cè)大腦半球非梗死區(qū)域甚至健側(cè)大腦半球血流量亦減少，大多數(shù)廣泛性缺血性腦卒中伴病灶局部血管麻痹現(xiàn)象。

血管擴(kuò)張劑可解除腦血管痙攣，改善側(cè)支循環(huán)，使腦部缺血區(qū)供氧量增加，因此其被廣泛應(yīng)用于腦梗死、腦動(dòng)脈硬化、腦創(chuàng)傷后遺癥、高血壓腦病等臨床治療[8]。但缺血性腦卒中急性期不主張應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，原因包括：(1)缺血性腦卒中急性期患者梗死區(qū)血管結(jié)構(gòu)被破壞，通透性增加，此時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑可導(dǎo)致血漿及細(xì)胞成分滲漏至血管外，加重水腫，從而引起梗死區(qū)出血，造成梗死范圍擴(kuò)大[8]。(2)約39%的缺血性腦卒中急性期患者為局部充血，局部血流量超過參考范圍，過度灌注部位血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能喪失，代謝產(chǎn)物積聚于病灶區(qū)，出現(xiàn)代謝性酸中毒，血管處于麻醉狀態(tài)而高度擴(kuò)張；而此時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，病灶區(qū)血管已不能擴(kuò)張，故導(dǎo)致非缺血區(qū)的正常血管擴(kuò)張，腦內(nèi)血液過多地轉(zhuǎn)移到正常腦組織，病灶區(qū)血流量進(jìn)一步減少，即發(fā)生腦內(nèi)盜血綜合征[9]。(3)缺血性腦卒中急性期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑可以使顱內(nèi)壓進(jìn)一步升高，加重顱腦損害，同時(shí)還可以導(dǎo)致周圍血管擴(kuò)張，全身血壓下降，腦血流量減少，不利于腦缺血再灌注[10-11]。也有部分學(xué)者認(rèn)為，腦內(nèi)盜血現(xiàn)象只發(fā)生于急性期嚴(yán)重的腦梗死患者，并非普遍現(xiàn)象[12]。

2 基于相關(guān)指南分析血管擴(kuò)張劑治療缺血性腦卒中急性期的臨床指導(dǎo)意見

2010年和2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)分別發(fā)布了《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，對(duì)于血管擴(kuò)張劑應(yīng)用的建議均為由于目前缺乏血管擴(kuò)張劑可改善缺血性腦卒中臨床預(yù)后的大樣本、高質(zhì)量的RCT證據(jù)，故一般不推薦擴(kuò)血管治療[13-15]。2013年美國心臟病協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)發(fā)布的《急性缺血性腦卒中早期管理指南》也指出，不推薦必須使用擴(kuò)血管藥物[16-17]。

3 基于文獻(xiàn)分析血管擴(kuò)張劑治療缺血性腦卒中急性期的臨床指導(dǎo)意見

自從發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)盜血綜合征后，學(xué)者對(duì)血管擴(kuò)張劑在缺血性腦卒中中的應(yīng)用有了比較一致的看法。方凱等[18]研究提出，某些藥物如尼莫地平可能會(huì)加重腦內(nèi)盜血現(xiàn)象，這一現(xiàn)象值得進(jìn)一步觀察研究；研究納入的患者臨床診斷為椎基底動(dòng)脈盜血綜合征、短暫性腦缺血發(fā)作綜合征；基礎(chǔ)疾病治療及口服抗血小板藥物、擴(kuò)血管藥物等聯(lián)合治療無效，而后停止尼莫地平治療，繼續(xù)行抗血小板治療，患者臨床癥狀減輕；分析原因?yàn)槟崮仄綌U(kuò)張非缺血區(qū)動(dòng)脈(缺血區(qū)小動(dòng)脈長期處于擴(kuò)張狀態(tài)而不會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)張)，因此提出腦內(nèi)盜血綜合征患者不宜采用血管擴(kuò)張劑治療，以免腦內(nèi)盜血現(xiàn)象加重。

劉宏利等[6]對(duì)497例急性腦梗死患者急性期治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，過度使用血管擴(kuò)張劑組患者治療后神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯高于一般使用血管擴(kuò)張劑組，且治療過程中發(fā)生短暫病情加重的例數(shù)、表現(xiàn)為進(jìn)展性腦卒中的例數(shù)明顯多于一般使用血管擴(kuò)張劑組，表明過度使用血管擴(kuò)張劑對(duì)急性腦梗死的治療不但無益反而有害。

4 具有擴(kuò)血管作用的西藥概述

根據(jù)中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)數(shù)據(jù)倉庫研究，對(duì)于腦梗死急性期治療藥物使用頻次的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，使用頻次在前20位的西藥中，改善腦血流的血管擴(kuò)張劑使用頻次較高，依次為桂哌齊特(占31.89%)、奧扎格雷(占23.61%)、前列地爾(占22.63%)、腦蛋白水解物(占12.63%)、尼莫地平(占12.56%)[12]，其藥理作用機(jī)制詳見表1[19-24]。

桂哌齊特是鈣通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)血管擴(kuò)張，用于治療急性腦梗死發(fā)作。然而部分研究者認(rèn)為鈣通道阻滯劑只擴(kuò)張病變區(qū)域的血管，不引起正常腦組織的血管擴(kuò)張，因此不引起腦內(nèi)盜血綜合征[9]。奧扎格雷與桂哌齊特具有協(xié)同作用，腦梗死急性期的治療多應(yīng)用抗血小板聚集藥與血管擴(kuò)張劑，故該兩者在臨床上的應(yīng)用頻率也較高。

5 具有擴(kuò)血管作用的中藥概述

活血化瘀法是治療腦梗死的有效方法，適用于腦梗死急性期、恢復(fù)期和后遺癥期，并已被中西醫(yī)學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)生廣泛接受，且研制了多種具有活血化瘀作用的中藥[25]。急性腦梗死治療中以活血化瘀劑使用頻次最高，其中使用頻次排在前幾位的是銀杏葉提取物(占27.01%)、丹紅注射液(占20.54%)、丹參川芎嗪注射液(占13.60%)、丹參制劑(占10.08%)[26]，根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)分析這幾種中藥注射液的藥理作用，發(fā)現(xiàn)其均具有擴(kuò)血管作用，詳見表2[27-33]。

表1 西藥血管擴(kuò)張劑作用機(jī)制

表2 活血化瘀類中藥血管擴(kuò)張劑作用機(jī)制

6 小結(jié)

綜上所述，缺血性腦卒中是最常見的腦血管疾病，全球范圍內(nèi)對(duì)缺血性腦卒中的臨床治療研究和探索依然不斷進(jìn)行。本文對(duì)血管擴(kuò)張劑在缺血性腦卒中急性期的臨床應(yīng)用進(jìn)行了概述，認(rèn)為過度使用血管擴(kuò)張劑可能會(huì)造成缺血性腦卒中急性期患者出現(xiàn)腦內(nèi)正常血管過度擴(kuò)張，缺血半暗帶區(qū)微動(dòng)脈及其供血?jiǎng)用}因水腫受壓或已經(jīng)處于受壓狀態(tài)而擴(kuò)張不足，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑可導(dǎo)致腦內(nèi)盜血綜合征和腦水腫加重[6]。中國急性缺血性腦卒中診療指南明確指出一般不推薦擴(kuò)血管治療[13-15]，尤其是缺血性腦卒中伴明顯腦水腫者[12]、低血壓或腦血流低灌注所致的急性腦梗死者、腦灌注過度綜合征或腦內(nèi)盜血綜合征者、梗死病灶較大且有局部充血者以及出血性腦卒中急性期者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用血管擴(kuò)張劑。

作者貢獻(xiàn)：姜維負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的撰寫與修訂；姜維、周雪穎負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱與整理；周盛年負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)并進(jìn)行監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Application of Vasodilators in the Acute Phase of Ischemic Stroke

JIANGWei1,2,ZHOUXue-ying1,2,ZHOUSheng-nian1,2*

1.NeurologyDepartment,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,China2.BrainScienceResearchInstituteofShandongUniversity,Jinan250012,China

*Correspondingauthor:ZHOUSheng-nian,Professor,Mastersupervisor;E-mail:zhoushengnian126@126.com

Ischemic stroke is a kind of disease of brain tissue dysfunction and necrosis due to a variety of reasons leading to cerebral blood flow deficiency,which is one of the most common causes of death in the world.The treatment of acute phase of ischemic stroke should put emphasis on early diagnosis,early treatment,early rehabilitation and early prevention.Current drug treatments mainly include the thrombolytic drugs,anticoagulants,antifibrinogen drugs,and antiplatelet drugs,which can improve the circulation.But the efficacy of vasodilators is still lack of evidence-based support.This article reviewed the clinical application of vasodilators in the acute phase of ischemic stroke,and suggested that using vasodilators to treat acute phase of ischemic stroke should be cautiously,as they can cause intracranial steal phenomenon and aggravate cerebral edema,which is of reference significance in reasonably selecting proper diagnosis and treatment regimens for ischemic stroke,and further standardizing and perfecting the guidelines for the disease.

Stroke； Vasodilator;Review

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.017

2017-01-01；

2017-01-12)

1.250012山東省濟(jì)南市，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2.250012山東省濟(jì)南市，山東大學(xué)腦科學(xué)研究所

*通信作者：周盛年，教授，碩士生導(dǎo)師；

E-mail：zhoushengnian126@126.com