張海燕,張 淼,呂順武,高 亮,李建智,謝世平*

·論著·

凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路對(duì)艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證發(fā)病的影響

張海燕1,張 淼1,呂順武2,高 亮1,李建智1,謝世平1*

目的 明確艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證蛋白水平的表達(dá)差異，探索凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路在中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)中所主導(dǎo)的作用。方法 2014年8月根據(jù)整群隨機(jī)抽樣原則，納入艾滋病患者48例(艾滋病肺脾氣虛證25例為艾滋病肺脾氣虛證組，艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證23例為艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組)，并以同地區(qū)人口資料相似的非HIV感染者16例為對(duì)照組，采集所有受試者血清進(jìn)行iTRAQ技術(shù)研究，將差異蛋白進(jìn)行通路注釋。結(jié)果 艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組與艾滋病肺脾氣虛證組相比，α1-抗胰蛋白酶、補(bǔ)體C4結(jié)合蛋白(C4bp)表達(dá)下調(diào)；艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組與對(duì)照組相比，α1-抗胰蛋白酶、補(bǔ)體C4bp、α-2巨球蛋白、人結(jié)合絲氨酸凝集素蛋白酶2表達(dá)上調(diào)，補(bǔ)體C1r subcomponent、補(bǔ)體因子B及載脂蛋白B variant表達(dá)下調(diào)。這些差異蛋白均存在于凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路。結(jié)論 艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的發(fā)病機(jī)制可能是通過凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，該信號(hào)通路上的差異蛋白點(diǎn)可作為艾滋病臨床治療的潛在用藥靶點(diǎn)。

獲得性免疫缺陷綜合征；濕熱；蛋白質(zhì)組學(xué)

張海燕,張淼,呂順武，等.凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路對(duì)艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證發(fā)病的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(6)：694-698.[www.chinagp.net]

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蛋白質(zhì)組學(xué)在臨床診斷、藥物篩選與研發(fā)、個(gè)性化醫(yī)療、生物學(xué)標(biāo)志物及病理機(jī)制研究方面已取得了巨大成就，基于質(zhì)譜的定量蛋白質(zhì)組學(xué)可以精確測量多個(gè)蛋白的表達(dá)變化，從而使蛋白水平客觀量化中醫(yī)證候成為可能。蛋白是動(dòng)態(tài)變化的，并不孤立行使功能，蛋白間的相互作用與生命活動(dòng)密不可分，它們之間的活化調(diào)節(jié)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使蛋白構(gòu)成網(wǎng)狀關(guān)系圖，成為信號(hào)通路。蛋白信號(hào)通路是生物學(xué)研究轉(zhuǎn)折性的突破。在中醫(yī)證候的生物學(xué)研究中，信號(hào)通路在證候的演變中發(fā)揮了重要媒介作用。本研究對(duì)艾滋病患者血清基于iTRAQ的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路可能是艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的重要發(fā)病途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據(jù)整群隨機(jī)抽樣原則，2014年8月于某艾滋病高發(fā)村莊選取艾滋病患者，均填寫艾滋病中醫(yī)證候診斷量表(見表1、2)，量表的制定依據(jù)前期大樣本中醫(yī)證候流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[1]，共納入艾滋病肺脾氣虛證患者25例為艾滋病肺脾氣虛證組、艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者23例為艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組及同地區(qū)人口資料相似的非HIV感染者16例為對(duì)照組。3組性別、年齡、CD4、CD8、自然殺傷(NK)細(xì)胞比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組頒布的《艾滋病診療指南(2011版)》[2]；(2)艾滋病肺脾氣虛證和艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者診斷量表積分≥20分；對(duì)照組受試者HIV抗體初篩陰性，且連續(xù)3個(gè)月無高危性行為；(3)年齡16～60歲；(4)簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不能配合調(diào)查；(2)有精神性疾病或重大臟器器質(zhì)性疾病。

1.4 血清樣本的制備 清晨用一次性采血針和EDTA抗凝管抽取所有受試者空腹靜脈血5 ml，上下顛倒混勻5 次后置于4 ℃便攜式低溫冰箱中運(yùn)輸?shù)綄?shí)驗(yàn)中心樣本處理間，將所有樣本放入37 ℃恒溫箱中溫育30 min，運(yùn)用Eppendorf 5810R離心機(jī)(2 500 r/min,離心10 min)收集血清2 ml。將每組血清均勻混合為4個(gè)待測樣本(每個(gè)混合樣本80 μl)，3組共計(jì)12個(gè)混合樣本。采用安捷倫科技有限公司供應(yīng)的Human 14多重親和去除小柱去除血清樣本的高豐度蛋白(嚴(yán)格按照說明書操作)。

1.5 iTRAQ標(biāo)記 將低豐度蛋白濃縮定量、酶解后用可見紫外分光光度計(jì)測定濾液OD280值進(jìn)行肽段定量[3]，定量后的肽段用iTRAQ Reagent-8plex Multiplex Kit(Applied Biosystems)進(jìn)行標(biāo)記。

表1 艾滋病肺脾氣虛證診斷量表

Table 1 Diagnosis scale for syndrome of Qi deficiency of lung and spleen of AIDS

癥狀體征癥狀分級(jí)0無1輕2中3重權(quán)重系數(shù)癥狀積分動(dòng)則氣喘5易感冒4自汗3泄瀉3惡風(fēng)寒2胸悶2證候名稱咳痰清稀2便溏2心悸□是□否1舌胖大□是□否1舌質(zhì)淡□是□否1舌苔白□是□否1脈虛或弱□是□否1總積分總積分≥20分即可成立

表2 艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證診斷量表

表3 3組一般資料比較

注：NK細(xì)胞=自然殺傷細(xì)胞；a為χ2值

2 結(jié)果

2.1 差異蛋白顯著性分析 艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組與艾滋病肺脾氣虛證組相比，α1-抗胰蛋白酶、補(bǔ)體C4結(jié)合蛋白(C4bp)表達(dá)下調(diào)；艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組與對(duì)照組相比，α1-抗胰蛋白酶、補(bǔ)體C4bp、α-2巨球蛋白、人結(jié)合絲氨酸凝集素蛋白酶2表達(dá)上調(diào)，補(bǔ)體C1rsubcomponent、補(bǔ)體因子B及載脂蛋白Bvariant表達(dá)下調(diào)(見表4、5)。

表4 差異蛋白基本信息

注：C4bp=C4結(jié)合蛋白

本文創(chuàng)新點(diǎn)/不足：

(1)從分子生物學(xué)角度對(duì)艾滋病中醫(yī)證候的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了探索；(2)尚需要大樣本的研究數(shù)據(jù)來做進(jìn)一步的支撐。

表5 差異蛋白顯著性分析

注：REF指內(nèi)參標(biāo)準(zhǔn)品

2.2 信號(hào)通路 艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組的血清差異蛋白均在凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)活性(見圖1，本文圖1彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章附件)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，艾滋病病因?yàn)榘?，具有濕毒特性，濕熱證是艾滋病患者的主要證型之一，近年學(xué)術(shù)期刊文章不斷證明，濕熱證候在生物學(xué)水平主要累及炎性因子或蛋白[5]。劉德芳等[6]、李小民[7]研究發(fā)現(xiàn)濕熱型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中白介素6(IL-6)、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組。郝平生等[8]由質(zhì)譜數(shù)據(jù)得出濕熱證銀屑病患者血清中的補(bǔ)體類、脂蛋白與免疫球蛋白等表達(dá)明顯區(qū)分于正常對(duì)照組。孫校男等[9]通過結(jié)腸癌濕熱證候的血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析與Western blotting驗(yàn)證，并綜合多位學(xué)者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，認(rèn)為中醫(yī)證候與炎癥、免疫類蛋白質(zhì)密切相關(guān)。本文從蛋白質(zhì)組學(xué)角度分析艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的病理演變，以證實(shí)信號(hào)通路在艾滋病中

注：綠色高亮顯示為目標(biāo)蛋白

圖1 目標(biāo)蛋白通路注釋圖

Figure 1 Annotation map of target protein pathway

醫(yī)證候發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組與艾滋病肺脾氣虛證組相比，血清α1-抗胰蛋白酶、補(bǔ)體C4bp表達(dá)下調(diào)；艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組與對(duì)照組相比，α1-抗胰蛋白酶、補(bǔ)體C4bp、α-2巨球蛋白、人結(jié)合絲氨酸凝集素蛋白酶2表達(dá)上調(diào)，補(bǔ)體C1r subcomponent、補(bǔ)體因子 B及載脂蛋白Bvariant表達(dá)下調(diào)。

補(bǔ)體C4具有中和病毒的生物學(xué)活性，甚至直接中和RNA腫瘤病毒。補(bǔ)體C4bp是一種可溶性血漿糖蛋白，是補(bǔ)體激活經(jīng)典途徑中一個(gè)重要調(diào)節(jié)蛋白，控制著補(bǔ)體C3與補(bǔ)體C5轉(zhuǎn)化酶合成與活性。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C4bp在IgA腎病、小兒紫癜性腎炎血清中表達(dá)升高[10-11]。

α1-抗胰蛋白酶在膽管癌、惡性胰島素瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌等組織中表達(dá)升高，在體外應(yīng)用α1-抗胰蛋白酶可以抑制胃癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的增殖[12]，α1-抗胰蛋白酶的遺傳性缺陷可引發(fā)肝病、早發(fā)性肺氣腫等疾病[13]。研究發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶與胰島素競爭結(jié)合清蛋白，在2型糖尿病、妊娠期糖尿病患者中普遍存在α1-抗胰蛋白酶表達(dá)降低[14-15]。

α-2巨球蛋白是一種廣泛的蛋白酶抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中可明顯抑制胃腺癌細(xì)胞的遷移[16]。研究發(fā)現(xiàn)小兒哮喘急性發(fā)作時(shí)血清α-2巨球蛋白水平降低，且與病情危重程度呈負(fù)相關(guān)[17]，另外在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展進(jìn)程中α-2巨球蛋白也起著不可替代的作用[18]。

這些炎癥或免疫類差異蛋白均存在于凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路，是內(nèi)源性凝血激活途徑和經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑的重要調(diào)節(jié)蛋白。眾所周知，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中蛋白并不是孤立存在和作用的，眾多的蛋白在同一條生化反應(yīng)途徑中執(zhí)行各自的生理功能，不同的蛋白信號(hào)通路通過某個(gè)蛋白媒介又相互聯(lián)系，在凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路中，α-2巨球蛋白與SERPINA1基因編碼的差異蛋白α1-抗胰蛋白酶抑制血纖維蛋白凝血酶原的生成，從而抑制纖維蛋白凝塊降解。C4bp抑制補(bǔ)體C2與補(bǔ)體C4的生成和復(fù)合，從而調(diào)控補(bǔ)體C5R1與補(bǔ)體C3AR1的生成，最終間接作用于炎性反應(yīng)、巨細(xì)胞聚合等；或者通過抑制補(bǔ)體C3轉(zhuǎn)化來控制CR2與CR1的生成，從而間接作用于B細(xì)胞受體信號(hào)通路。

綜上所述，艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證發(fā)病機(jī)制可能通過凝血與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，該信號(hào)通路上的差異蛋白點(diǎn)可作為艾滋病臨床治療的潛在用藥靶點(diǎn)。另外該信號(hào)通路的下游B細(xì)胞受體信號(hào)通路的間接激活可能是艾滋病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證發(fā)病的另一路徑或靶向治療的關(guān)注點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：張海燕進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施，撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；呂順武、高亮進(jìn)行試驗(yàn)操作；張淼負(fù)責(zé)試驗(yàn)評(píng)估；李建智進(jìn)行資料收集；謝世平進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔莎)

Impact of Signal Path of Coagulation and Complement Cascades Reaction for AIDS Patients with Syndrome of Interior Dampness-heat

ZHANGHai-yan1,ZHANGMiao1,LYUShun-wu2,GAOLiang1,LIJian-zhi1,XIEShi-ping1*

1.HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450046,China2.LuoyangNo.1HospitalofTCM,Luoyang471000,China

Objective To make clear the expression differences of the protein levels in the syndrome of interior dampness-heat of AIDS,and explore the role of signal path of coagulaton and complement cascades reaction in the nature of TCM syndrome.Methods By random cluster sampling principle,48 AIDS patients(25 with syndrome of Qi deficiency of lung and spleen of AIDS was Qi deficiency of lung and spleen of AIDS group,23 with syndrome of interior dampness-heat of AIDS was interior dampness-heat of AIDS group) were enrolled in October 2014,and non HIV infected individuals with similar demographic data in the same area were taken as the control group.The serum samples of all the subjects were studied with iTRAQ techniques,and the differential proteins were annotated by signal pathway.Results Compared with Qi deficiency of lung and spleen of AIDS group,the expression of α1-antitrypsin and complement C4bp was down-regulated in interior dampness-heat of AIDS group.Compared with the control group,the expression of α1-antitrypsin,complement C4bp,α-2 macroglobulin and human-binding serine lectin protease 2 was up-regulated and the expression of C1r subcomponent complement,complement factor B,apolipoprotein B variant was down-regulated in interior dampness-heat of AIDS group.These proteins activated in coagulation and complement cascades reaction signal path.Conclusion The pathogenesis of AIDS patients suffering from syndrome of dampness-heat may be achieved through coagulation and complement cascades reaction signal path,and the differential proteins in this signal path can be used as potential drug targets for clinical treatment of AIDS.

Acquired immunodeficiency syndrome;Dampness-heat;Proteomics

國家十二五重大專項(xiàng)——HIV/AIDS中醫(yī)證候轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究(2012ZX10005001-005)；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目——基于差異基因建立HIV/AIDS濕熱內(nèi)蘊(yùn)證判別模型(15A360038)；河南中醫(yī)學(xué)院博士科研基金——艾滋病中醫(yī)發(fā)病機(jī)制“艾毒傷元”假說的物質(zhì)基礎(chǔ)的文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)研究(BSJJ2012-24)

R 512.91

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.012

2016-08-11；

2016-12-12)

1.450046河南省鄭州市，河南中醫(yī)藥大學(xué)

2.471000河南省洛陽市第一中醫(yī)院

*通信作者：謝世平，教授；E-mail:xspzz@126.com

*Correspondingauthor:XIEShi-ping,Professor;E-mail:xspzz@126.com