王啟船 屈中玉 張 輝 陶海云 劉 越 李 果 萬里新

(南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)，河南 南陽 473009)

順鉑腹腔熱灌注化療對胃癌患者術(shù)后免疫功能和預后的影響

王啟船 屈中玉 張 輝 陶海云 劉 越 李 果 萬里新

(南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)，河南 南陽 473009)

目的 探討順鉑腹腔熱灌注化療(HIPC)對胃癌患者術(shù)后免疫功能和預后的影響。方法 胃癌手術(shù)患者90例按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組45例，兩組均接受胃癌根治術(shù)和靜脈化療方案，觀察組在此基礎(chǔ)上給予HIPC。治療完成后，隨訪調(diào)查患者生存質(zhì)量、化療療效、化療毒副作用發(fā)生情況和T細胞亞群改變情況。結(jié)果 觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值均顯著升高(P<0.05)，而CD8+顯著低于治療前(P<0.05)，對照組治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后生存質(zhì)量和療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)；兩組化療毒副作用發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 HIPC較傳統(tǒng)化療療效更佳，可以提高患者生存質(zhì)量，改善患者免疫功能，但其毒副作用暫時未發(fā)現(xiàn)，有待延長隨訪時間和擴大樣本量做進一步研究。

胃癌；順鉑；腹腔熱灌注；免疫功能

全球范圍內(nèi)胃癌是高發(fā)的惡性腫瘤，根據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織(WHO)/國際癌癥研究中心(IARC)公布的數(shù)據(jù)顯示全球胃癌新發(fā)病例95.2萬，其中中國40.5萬，占42.6%，同年全球因胃癌死亡72.3萬(10.2/10萬)，其中我國32.5萬(21.9/20萬)，是世界平均水平的2倍多〔1〕。胃癌治療以手術(shù)、放療和化療為主，隨著治療技術(shù)的不斷提高，已發(fā)展為輔以免疫療法和中藥療法的綜合療法，短期內(nèi)確實有顯著療效，但是患者的5年生存率始終未有較大提高〔2〕。腹腔熱灌注化療(HIPC)方法最早見于1980年Spratt等〔3〕的報道，經(jīng)過30多年的發(fā)展，HIPC發(fā)生了4次技術(shù)變革〔4〕，HIPC的療效得到眾多研究機構(gòu)和臨床醫(yī)院的證實，目前在歐美發(fā)達國家已將其作為預防和治療胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移的標準方法〔5〕。我國僅少數(shù)大型醫(yī)療機構(gòu)開展HIPC。本研究旨在探討順鉑HIPC治療對胃癌患者術(shù)后免疫功能和疾病預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月至2014年12月我院胃癌手術(shù)患者90例，其中男51例，女39例，平均年齡(64.61±8.62)歲，術(shù)后經(jīng)病理切片再次證實為胃癌，并對癌組織進行分期和分型。納入標準：①術(shù)前經(jīng)胃鏡和病理檢查確診為胃癌，依據(jù)TNM腫瘤分期法〔6〕分期在Ⅱ期及以上；②術(shù)前檢查確證無手術(shù)禁忌，且本人自愿選擇手術(shù)治療，手術(shù)術(shù)式均為胃癌根治術(shù)；③患者為首次診斷為胃癌，術(shù)前未進行過化療和放療；④患者無化療禁忌證，并且自愿選擇接受化療；⑤患者及家屬知情同意。排除標準：①免疫系統(tǒng)功能缺陷或功能障礙；②手術(shù)近期患有嚴重感染性疾??；③嚴重的肝腎并發(fā)癥，合并其他腫瘤；④治療過程中患者不能耐受而更換療法。按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各45例。對照組男26例，女19例，平均年齡(63.56±8.27)歲，腺癌35例、低分化或未分化癌10例；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為10、24、11例。觀察組男25例，女20例，平均年齡(65.28±8.37)歲，腺癌33例、低分化或未分化癌12例；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為12、22、11例。兩組年齡、性別、病理類型和分期差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 藥物與儀器選擇 注射用順鉑(規(guī)格：10 mg/支，批準文號：國藥準字H20073652)和注射用奧沙利鉑(規(guī)格：0.1 g/支，批準文號：國藥準字H20093168)均購自齊魯制藥(海南)有限公司，注射用5氟尿嘧啶(規(guī)格0.125 g/支，批準文號：國藥準字H20050465)購自福森尤斯卡比(武漢)醫(yī)藥有限公司，注射用亞葉酸鈣(規(guī)格：0.1 g/支，批準文號：國藥準字H20044412)購自重慶藥友制藥有限公司，CD3-PE-CY5標記抗體、CD4-FITC標記抗體、CD8-PE標記抗體均及紅細胞裂解液購自北京碧云天生物技術(shù)有限公司，磷酸鹽緩沖液(PBS)購自美國HYCLONE公司。熱化療灌注機及配套一次性醫(yī)用循環(huán)通道均購自哈爾濱宇航科技開發(fā)有限公司，超低溫冰箱購自青島海爾集團，流式細胞儀購自美國BD公司。

1.3 治療方案 ①靜脈化療：兩組采用同樣的靜脈化療方案，術(shù)后2 w開始接受靜脈化療，方案為：第1天奧沙利鉑200 mg，第1～5天5氟尿嘧啶0.5 g/d加亞葉酸鈣0.3 g/d，5 d一個療程，2個療程中間隔4 w，共治療6個療程。②HIPC:觀察組胃癌根治術(shù)結(jié)束后，關(guān)閉腹腔前，留置灌注管于腹腔左右兩側(cè)，視患者恢復情況，在術(shù)后第1～2天實施HIPC。灌注開始前清理留置灌注管內(nèi)的組織和血塊，用生理鹽水清洗管道，連接儀器，開啟熱灌注化療機，將化療液(含50 mg順鉑的生理鹽水)3 000 ml加熱至38℃后，以100 ml/min的流速開始灌注，依據(jù)患者耐受情況和生命指標繼續(xù)加熱至43℃，并逐漸提高灌注流速(<300 ml/min)，維持灌注60～90 min，調(diào)節(jié)儀器使腹腔內(nèi)的化療液維持在2 000 ml以上，在治療過程中可以給予患者鎮(zhèn)痛和解痙處理。治療結(jié)束后，留置1 000 ml左右的化療液在腹腔內(nèi)，外接引流袋于灌注管上，使化療液緩慢流出，7 d后取出灌注管。兩組手術(shù)結(jié)束后，觀察組灌注開始前，抽取外周血5 ml；兩組靜脈化療完成后，再次抽取外周血5 ml，血液標本注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，加入相應標記抗體和紅細胞裂解液后，使用流式細胞儀分析T細胞亞群。

1.4 觀察指標 治療開始前對所有患者的生存質(zhì)量進行評估。生存質(zhì)量依據(jù)卡氏評分〔7〕(KPS)標準，在治療結(jié)束2個月后進行回訪，統(tǒng)計不良反應和并發(fā)癥發(fā)生情況；依據(jù)WHO制定的化療毒性反應標準〔7〕，同時再次評估KPS。生存情況評價：KPS提高10分為提高，減少10分為降低，變化在10分內(nèi)為穩(wěn)定。總有效率=(KPS提高的患者數(shù)+KPS穩(wěn)定的患者數(shù))/總患者數(shù)×100%。回訪時依據(jù)實體瘤評價體系〔8〕評價療效：①完全緩解(CR)：病灶完全消失，腫瘤標志物正常，維持4 w以上；②部分緩解(PR)：病灶直徑減少≥30%，維持4 w以上；③穩(wěn)定(SD)：病灶直徑有縮小但未達PR，或有增加但未達PD；④疾病進展(PD)：病灶直徑增加≥20%，絕對值增加≥5 cm或出現(xiàn)新病灶。治療總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 對照組總有效率(22.22%，PR 10例，SD 11例，PD 24例)明顯低于觀察組(51.11%，PR 23例，SD 15例，PD 7例)(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后免疫功能變化 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值差異均無顯著差異(P>0.05)；治療后，對照組各指標差異無顯著變化(均P>0.05)，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均顯著高于治療前及對照組(P<0.05)，而CD8+顯著低于治療前及對照組(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組KPS評分結(jié)果比較 治療后，對照組KPS評分升高29例，穩(wěn)定11例，下降5例，總有效率88.89%，觀察組升高12例，穩(wěn)定18例，下降15例，總有效率66.67%，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

組別CD3+(%)治療前治療后CD4+(%)治療前治療后CD8+(%)治療前治療后CD4+/CD8+治療前治療后對照組41.63±3.6242.27±4.5133.64±3.2731.43±3.7938.09±1.6437.45±1.480.87±0.110.89±0.08觀察組41.07±3.8656.38±3.591)2)33.27±2.5647.72±2.041)2)38.52±1.8628.87±2.771)2)0.86±0.091.58±0.221)2)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

2.4 兩組治療后毒副作用比較 治療后，兩組均有骨髓抑制和嘔吐，并且觀察組多于對照組，但兩組差異不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療后毒副作用比較(n,n=45)

組別骨髓抑制嘔吐腹痛腹瀉腸梗阻對照組3828315觀察組4336542χ2值3.0933.4640.5521.9091.385P值0.0790.0630.4590.1670.238

3 討 論

我國2000年以前的全國死因回顧性調(diào)查顯示胃癌均為腫瘤死因首位，2004年后胃癌死亡率下降，居于第3位，僅次于肺癌和肝癌〔8〕。近年來的調(diào)查顯示，胃癌發(fā)病率和死亡率都在下降，但是不可否認的是每年仍有近1/4的惡性腫瘤死亡病例是由胃癌導致〔9〕。目前胃癌的主要治療方法仍是手術(shù)，國外外科手術(shù)廣泛認可的是胃癌組織周圍≥4 cm完全切除，但我國推薦胃癌組織周圍≥5 cm完全切除，此外，醫(yī)學界對于術(shù)式的選擇和淋巴清掃范圍的選擇也仍有爭議〔10〕。胃癌患者接受手術(shù)后還必須接受化療，主要化療藥物包括奧沙利鉑、5氟尿嘧啶及其衍生物等〔11〕。胃腸道惡性腫瘤在浸潤至漿膜層后，極容易發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移途徑包括突破漿膜的癌細胞自行脫落后形成的轉(zhuǎn)移灶和手術(shù)切除過程中掉落的癌細胞和微小癌灶，腹腔內(nèi)的種植轉(zhuǎn)移由于癌灶微小、數(shù)量多，難以逐一徹底清除，導致胃癌患者遠期預后不良，生存質(zhì)量下降〔12〕。熱療是針對癌組織的古老治療方案，許多組織對熱敏感，熱療能使局部發(fā)生酸中毒、營養(yǎng)不良、缺氧等，抑制癌細胞的生長〔13〕。研究證實，正常組織對溫度的耐受極限在45.7℃～47℃，可存活1 h，癌組織的耐受極限在40℃～43℃。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)順鉑在42℃～43℃時對癌細胞的敏感性相比37℃提高5～6倍〔14〕，因此，熱療搭配化療藥物的HIPC，既能通過溫度本身的殺傷作用殺滅癌細胞，也能夠通過化療藥物的化學殺傷作用直接殺滅癌細胞，產(chǎn)生協(xié)同作用。與傳統(tǒng)血液吸收藥物相比，腹腔灌注化療藥物能夠使藥物直達腹腔內(nèi)的病灶，腹腔內(nèi)的藥物濃度能夠達到血液中藥物濃度的上百倍，最大程度殺滅腹腔內(nèi)的腫瘤細胞和微小腫瘤灶〔15〕。另外，腹腔內(nèi)的化療藥物經(jīng)門靜脈吸收后，大量進入肝臟，形成高血藥濃度，抑制肝轉(zhuǎn)移的癌細胞〔16〕。①溫度增加能夠提高腫瘤細胞的抗原性，激活免疫功能，促進細胞免疫應答〔17〕；②熱療能夠增加癌組織血管內(nèi)自然殺傷細胞等免疫細胞的浸潤，提示熱療或能夠提高免疫功能〔18〕；③細胞受熱時會啟動熱休克蛋白基因，合成熱休克蛋白，表明熱休克蛋白能夠特異性地參與腫瘤免疫過程，提升腫瘤抗原活性〔17〕。

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〔2015-04-07修回〕

(編輯 苑云杰)

王啟船(1975-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤微創(chuàng)治療研究。

R735.2

A

1005-9202(2017)01-0113-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.049