喬翠霞 張新峰 程旭峰 劉 琦 蔡小平

(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450004)

自體細胞因子誘導的殺傷細胞聯(lián)合肝癌靶向治療對老年肝癌患者生活質(zhì)量的影響

喬翠霞 張新峰1程旭峰2劉 琦3蔡小平

(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450004)

目的 探討自體細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)聯(lián)合肝癌靶向治療對肝癌老年患者生活質(zhì)量的影響。方法 所有入組患者均口服索拉非尼進行靶向治療，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，治療組在給予索拉非尼(0.4 g/次，2次/d，空腹，連服3個月)基礎上，同時給予自體CIK細胞治療3次(每月1次)，每次3 d；對照組僅口服索拉非尼(劑量同上)，同時定期隨訪。采用肝膽腫瘤治療功能評定量表(FACT-Hep)評價肝癌患者治療后的生活質(zhì)量和安全性。結(jié)果 治療結(jié)束后第6周，與對照組比較，治療組FACT-Hep量表各內(nèi)部評分、FACT-Hep總分均顯著升高(P<0.05)。兩組患者試驗過程中均未出現(xiàn)嚴重不良事件。結(jié)論 自體CIK聯(lián)合肝癌靶向治療對改善肝癌老年患者生活質(zhì)量療效肯定，并且不良反應相對較小。

自體細胞因子誘導的殺傷細胞;肝癌;生存質(zhì)量

目前在臨床上中國肝癌(HCC)患者確診時大多數(shù)為中晚期，或伴有其他器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移，已不適合進行外科手術(shù)；內(nèi)科治療方面，全身化療對HCC敏感性較差，病情急劇惡化，往往導致患者生存期明顯縮短，生活質(zhì)量嚴重下降。近年來HCC靶向藥物索拉非尼的出現(xiàn)，使得晚期HCC患者生存期得到一定延長成為可能〔1，2〕。但口服靶向藥物后出現(xiàn)的諸多不良反應。會導致治療中斷，如何降低口服索拉非尼后引起的不良反應，特別是老年HCC患者能夠耐受并繼續(xù)治療，成為困擾HCC患者及臨床治療中亟待解決的難題。本課題組觀察采用自體細胞因子誘導殺傷(CIK)細胞聯(lián)合索拉非尼治療HCC對HCC患者生存質(zhì)量的影響。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準:(1)性別不限,年齡>60歲;(2)無外科手術(shù)指征，確診為HCC;(3)肝功能Child-Pugh分級為A或B級;心、腎功能均無嚴重障礙,門靜脈主干阻塞<80%,肝內(nèi)腫瘤病灶<70%。本研究獲得河南省中醫(yī)藥研究院倫理委員會的批準和指導，所有患者自愿參加本臨床試驗,并親自簽署知情同意書。

排除標準:(1)肝功能Child-Pugh分級為C級，總膽紅素(TBIL)>60 μmol/L,肝細胞凋亡指數(shù)(AI)>120 U(視腫瘤大小),腹水>500 ml;(2)已發(fā)生其他器官或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，同時有其他惡性腫瘤的患者;(3)不適合或不愿意完成本試驗中靶向治療患者，或處于妊娠、哺乳期的婦女。

1.2 臨床資料 2013年10月至2015年10月河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科及河南省腫瘤醫(yī)院住院及門診確診為HCC患者80例，均經(jīng)病理或臨床診斷為HCC，采用隨機數(shù)字表、按1∶1隨機分組，治療組、對照組各40例,治療組中男34例,女6例,Child-Pugh分級A級32例、B級8例;對照組男39例,女1例,Child-Pugh分級A級33例、B級7例。所有患者均無遠處轉(zhuǎn)移。本課題方案設計為治療組在3個月內(nèi)進行3次CIK，每月回輸一次，同時配合索拉非尼靶向治療；對照組單純口服靶向藥物。3個月為1個周期，所有的患者末次治療完成后第6周采用肝膽腫瘤治療功能評定量表(FACT-Hep)評價肝癌患者治療后的生活質(zhì)量和安全性。

1.3 CIK細胞采集及回輸 所有患者清晨空腹檢測血常規(guī)，符合CIK采集標準后，抽取50 ml外周靜脈抗凝全血，將淋巴細胞分離液進行梯度離心，取界面層單個核細胞進行分離后收集，培養(yǎng)至10 d，檢測細菌真菌培養(yǎng)陰性；培養(yǎng)完成后，檢測CIK細胞總數(shù)>5×109個后，即可進行自體CIK回輸。每次連輸3 d。每次回輸前常規(guī)給予地塞米松及苯海拉明預防過敏反應，并用生理鹽水沖管。

1.4 采用 FACT-Hep量表評價肝癌生存質(zhì)量 該量表包括軀體功能(PWB)、社會及家庭狀況(SFWB)、情緒狀況(EWB)和功能狀況(FWB)、其他因素五部分，不但反映原發(fā)性肝癌(PLC)患者的一般生存質(zhì)量還可反映肝膽腫瘤的特異性。中文版FACT-Hep量表〔3〕的各個條目分別賦予0～4計分(0分：根本沒有，1分：偶爾，2分：一般，3分：經(jīng)常有，4分：非常滿意)。各條目總和為中文版FACT-Hep量表的總分，該部分的總分越大表明HCC患者的生存質(zhì)量狀況越好。反之,此部分的總分越低說明HCC患者的生存質(zhì)量越差。

1.5 不良事件報告 常見不良反應評價標準按美國國立癌癥研究所(NCI)NCI-CTC 3.0進行評價。

1.6 并發(fā)癥預防及處理 患者口服索拉非尼后出現(xiàn)Ⅱ度以上不良事件包括腹瀉、手足皮膚反應、出血、皮疹、濕疹、蕁麻疹、脫屑、皮膚脫色或毛發(fā)褪色、脫發(fā)等索拉非尼靶向治療后綜合征，允許及時給予標準的止瀉、止血等對癥治療手段。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后FACT-Hep量表內(nèi)部各維度均數(shù)比較 試驗完成后第6周，F(xiàn)ACT-Hep量表各維度中，與對照組比較，治療組PWB、SFWB、EWB、FWB分數(shù)均顯著升高(P<0.01)；與對照組比較，治療組HepCS得分升高明顯(P<0.05)。見表1。

項目治療組對照組t值P值PWB21.78±5.6815.00±5.275.5310.000SFWB20.83±4.2414.20±5.066.4320.000EWB18.08±4.8710.50±4.057.5630.000FWB18.70±7.079.95±4.396.6510.000HepCS45.63±5.0343.20±3.142.5880.012

2.2 兩組治療前后FACT-Hep總分對比 治療前兩組FACT-Hep總分未見顯著差異〔治療組(111.90±13.14)分，對照組(106.52±10.83)分，P>0.05〕。與同組治療前比較，治療組在治療方案完成后第6周FACT-Hep總分升高〔(125.00±20.08)分〕(P<0.01)；對照組治療方案完成后FACT-Hep總分下降〔(92.85±18.24)分〕(P<0.05)。

2.3 不良事件報告 兩組患者從試驗開始至療效評價時即治療方案完成后均未觀察到嚴重不良事件的發(fā)生。

3 討 論

肝癌早期多首選腫瘤肝切除術(shù)，配合中醫(yī)藥治療預防復發(fā)轉(zhuǎn)移；晚期手術(shù)患者有條件的可進行肝移植，但臨床統(tǒng)計生存期并未有統(tǒng)計學意義〔4〕。中晚期無手術(shù)指征的患者，姑息治療中多采用射頻消融、局部微創(chuàng)治療、肝動脈化療栓塞術(shù)〔5，6〕、生物治療、中醫(yī)藥治療、全身化療〔7～9〕等手段。

近年來，靶向治療的出現(xiàn)使得一部分HCC患者獲得了更多的治療機會，其中肝細胞癌患者目前適合采取索拉非尼靶向治療且療效肯定，大多數(shù)臨床試驗及觀察中衡量或評價HCC治療效果多采用腫瘤緩解率或患者的總生存期等客觀指標，雖然這些客觀評價指標具有一定的臨床參考價值，但往往忽視了HCC患者在接受治療中自身的感受。本課題組考慮到這個臨床問題，并觀察到HCC患者口服索拉非尼靶向治療后確實會出現(xiàn)諸多不良反應，尤其是老年患者體質(zhì)較差、臟器功能均衰退，更不能耐受其毒性作用，最終導致中斷治療〔10〕，縮短了生存期。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，患者的生存質(zhì)量與HCC的分期關(guān)系密切，腫瘤分期越晚，患者的生存質(zhì)量越差〔11〕。面臨如此嚴峻的問題，怎樣從軀體、社會、心理等各個方面綜合評價患者的生活質(zhì)量，已經(jīng)成為肝癌治療后評價的趨勢。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CIK聯(lián)合索拉菲尼靶向治療有助于減少靶向治療的不良反應，增加患者的耐受性，對于改善治療過程中及HCC發(fā)展過程中出現(xiàn)的腹瀉、手足皮膚反應等相關(guān)毒性癥狀具有優(yōu)勢，從一定程度上提高患者生存質(zhì)量，最終延長了患者的生存，值得進一步深入研究。

1 楊 玲，李連弟，陳育徳，等.中國2000及2005年年惡性腫瘤發(fā)病死亡的估計與預測〔J〕.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2005;22(4):218-21.

2 周立新,郭劍民.肝癌靶向藥物治療的研究進展〔J〕.腫瘤學雜志,2009;15(2):156-60.

3 呂仙榮,李菲菲,吳雪嬌,等.中文版FACT-Hep量表在肝細胞癌患者中信度和敏感性分析〔J〕.中國現(xiàn)代普通外科進展,2011；14(3):235-7.

4 肖 亮,丁國善,傅 宏,等.肝癌肝移植療效評價及預后多因素分析〔J〕.中國實用外科雜志,2009;29(2):149-50.

5 袁春意,謝 瓊,曾柏榮,等.華蟾素肝動脈持續(xù)灌注聯(lián)合血管栓塞治療原發(fā)性肝癌20例臨床觀察〔J〕.中醫(yī)藥導報,2011;17(2):16-7.

6 喬翠霞,劉 群,凌昌全.華蟾素注射液經(jīng)肝動脈血管給藥治療原發(fā)性肝癌10例臨床分析〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2011；7(21):369-71.

7 Greten TF,Papandorf F,Blck JS,etal.Survival rate in patients with hopatocellular carcinoma:a retrospect analysis of 389 patients〔J〕.Br J Cancer,2005;92(10):1862-3.

8 Li B,Yu J,Wang L,etal.Study of local three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for patients with stage Ⅲ hepatocellular carcinoma〔J〕.Am J Clin Oncol,2003;26(4):92-9.

9 Park HC,Seong J,Han KH,etal.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Plays,2002;54(1):150-1.

10 喬翠霞,張新峰,程旭鋒,等.運用扶正固本法治療肝癌靶向治療后生存質(zhì)量臨床觀察40例〔J〕.世界華人消化雜志,2015;33(23):5383-7.

11 Qiao CX,Zhai XF,Ling CQ,etal.Health-related quality of life evaluated by tumor node metastasis staging system in patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol,2012;18(21):2689-94.

〔2016-04-06修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金資助項目(No.U13048223)；河南省基礎前沿項目(No.152300410240)；河南省教育廳科技攻關(guān)計劃(No.2010B360005)；河南省中醫(yī)藥研究院重點?？茖ｍ椪n題(No.2303.1304501)

蔡小平(1964-)，男，碩士生導師，主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的研究。

喬翠霞(1982-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤的研究。

R331.123

A

1005-9202(2017)01-0111-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.048

1 河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)科 2 河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院乳腺科 3 河南中醫(yī)學院