尹魁明 肖愛玲

(昌邑市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，山東 昌邑 256610)

低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效及安全性

尹魁明 肖愛玲

(昌邑市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，山東 昌邑 256610)

目的 觀察低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效及安全性。方法 選取進(jìn)展性腦梗死患者200例，隨機(jī)分為兩組：對照組100例患者給予注射用血栓通+阿托伐他汀+阿司匹林治療；觀察組100例患者在對照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣治療，對兩組治療前后定期采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評定，采用Barthel指數(shù)(BI)計(jì)分對日常生活能力進(jìn)行評定。結(jié)果 兩組治療前NIHSS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，觀察組在治療7、14 d后NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)；兩組治療前BI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組患者治療后14 d后BI明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組基本治愈46例，總有效率為93.0%，對照組基本治愈24例，總有效率為73.0%，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；觀察組患者治療后凝血功能指標(biāo)均高于對照組(P<0.05)；觀察組患者治療后低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性腦梗死療效確切，能改善患者生存質(zhì)量。

腦梗死；藥物療法；低分子肝素；依達(dá)拉奉

腦梗死主要由于腦血液供應(yīng)突然減少或停止導(dǎo)致相應(yīng)腦組織缺血缺氧，最終造成腦組織壞死〔1〕。進(jìn)展性腦梗死(PCI)是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀逐漸或呈階梯式加重，直至出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損〔2〕。PCI發(fā)病后可使腦組織產(chǎn)生局限性缺血缺氧，引發(fā)神經(jīng)功能缺失，病情進(jìn)展可持續(xù)6 d以上，病情呈逐漸加重現(xiàn)象，致殘率較高，可造成失語、偏癱等，嚴(yán)重影響患者日常生活〔3〕。傳統(tǒng)的治療方法多采用抗凝藥物(如低分子肝素鈣)治療PCI，雖然抗凝藥物能夠有效降低抗PCI的風(fēng)險(xiǎn)，但由于它們的抗凝作用會增加出血情況的發(fā)生。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，它能夠有效清除急性PCI中因氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的自由基，能有效保護(hù)腦血管免受缺血性損傷，改善缺血再灌注后出血情況的發(fā)生〔4〕。本研究觀察采用低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉聯(lián)合治療PCI的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2013年12月收治入院的經(jīng)臨床確診的PCI患者200例，所有患者均經(jīng)頭 CT 或 MRI 診斷且確定符合PCI診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。將患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，觀察組100例，男58例，女42例，年齡62～72〔平均(72.89±2.11)〕歲。對照組100例，男56例，女44例，年齡63～71〔平均(70.22±2.01)〕歲，兩組患者年齡、性別等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合全國第四屆腦血管病會議制定診斷標(biāo)準(zhǔn)；②用藥治療血壓小于180/100 mmHg；③患者及家屬知情同意并自愿參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病超過 24 h以上的患者；②意識障礙的患者；③有腦出血或出血傾向的患者；④血小板計(jì)數(shù)<60×109/L 的患者；⑤血壓>180/120 mmHg的患者；⑥對肝素及依達(dá)拉奉的等藥物過敏的患者；⑦惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的患者；⑧神經(jīng)功能缺損評分<10分的患者；⑨近期使用過抗凝藥物或抗血小板凝聚藥物及抗纖溶藥物的患者。

1.4 治療方法 所有患者入院后均予以調(diào)節(jié)血糖、調(diào)節(jié)血壓、降顱內(nèi)壓、糾正水電解質(zhì)紊亂等對癥治療。對照組患者入院后均予注射用血栓通(廣西梧州制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 Z20025652)500 mg加入氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注每日1次，連用14 d；阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg，每日1次；阿司匹林(河南悅欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13024129)0.1 g，每日1次；觀察組在此基礎(chǔ)上予以低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉治療，依達(dá)拉奉注射液(江蘇省南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031342)30 mg加入氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，每日2次，連用14 d；同時(shí)給予低分子肝素鈣〔葛蘭素史克(天津)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060191〕5 000 IU皮下注射，每日2次，連用10 d。根據(jù)腦水腫病情嚴(yán)重程度應(yīng)用人體白蛋白、甘露醇、甘油果糖等治療。治療開始前，治療7 d、14 d分別檢測凝血四項(xiàng)，肝腎功能，注意觀察牙齦及皮膚黏膜有無出血，發(fā)現(xiàn)問題立即停藥，并予以對癥處理。

1.5 觀察指標(biāo)〔6〕①對兩組患者治療前及治療后1、2、4 w的神經(jīng)功能缺損及日常生活能力進(jìn)行評定，采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評價(jià)神經(jīng)功能缺損情況，采用Barthel 指數(shù)(BI)計(jì)分法評價(jià)日常生活能力(ADL)；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前后查患者血液生化指標(biāo)、凝血功能、血液流變學(xué)、頭顱CT 或 MRI；③觀察患者生命體征變化，有無藥物不良反應(yīng)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔7〕①治愈：神經(jīng)功能缺損評分降低≥90%。②顯效：神經(jīng)功能缺損評分降低46%～89%。③有效：神經(jīng)功能缺損降低18%～45%。④無效：神經(jīng)缺損功能評分降低<18%或升高。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，觀察組在治療1 w、2 w后NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

組別治療前治療1w治療2w對照組20.67±10.0317.62±9.0014.36±8.45觀察組20.88±8.3112.36±8.028.02±6.23t值0.37615.98711.756P值>0.05<0.05<0.05

2.2 兩組BI比較 兩組治療前BI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，觀察組在治療1 w后BI與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組患者治療2 w后BI明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組療效比較 觀察組基本治愈46例，顯著好轉(zhuǎn)35例，好轉(zhuǎn)12例，無變化4例，惡化3例，總有效率為93.0%，對照組基本治愈24例，顯著好轉(zhuǎn)26例，好轉(zhuǎn)23例，無變化12例，惡化15例，總有效率為73.0%，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.327,P<0.05)。

組別治療前治療1w治療2w對照組29.76±18.4645.04±20.0052.96±22.01觀察組28.13±20.8847.72±23.2866.57±21.26t值0.6361.2786.256P值>0.05>0.05<0.05

2.4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等凝血功能指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組患者治療后PT、APTT、AT-Ⅲ等凝血功能指標(biāo)均高于對照組(P<0.05)，見表3。

組別PT(s)APTT(s)AT-Ⅲ(%)對照組治療前13.81±2.7426.42±5.0061.21±7.28治療后14.35±3.1329.33±5.7664.72±7.93觀察組治療前13.48±2.5026.84±5.2561.37±7.55治療后16.21±3.4935.47±4.7077.40±9.80t值0.5730.5520.639P值1)>0.05>0.05>0.05t值3.1724.3644.903P值2)<0.05<0.05<0.05

1)兩組治療前比較；2)兩組治療后比較，下表同

2.5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)比較 兩組患者治療前高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組患者治療后低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)，見表4。

組別高切全血黏度(mPa·s)低切全血黏度(mPa·s)血漿黏度(mPa·s)血細(xì)胞比容(%)紅細(xì)胞沉降率(mm/L)紅細(xì)胞聚集指數(shù)對照組治療前6.31±0.719.92±1.202.04±0.2848.35±3.4832.43±4.821.78±0.13治療后6.11±0.659.68±1.151.90±0.2346.32±3.4031.71±4.501.70±0.12觀察組治療前6.26±0.709.90±1.202.02±0.2748.71±3.4932.78±4.901.81±0.15治療后6.02±0.588.53±1.121.51±0.2245.71±3.4131.52±4.551.44±0.10t/P值1)0.251/>0.050.262/>0.050.227/>0.050.236/>0.050.316/>0.050.301/>0.05t/P值2)0.394/>0.053.716/<0.053.041/<0.050.452/>0.050.289/>0.052.732/<0.05

3 討 論

PCI的神經(jīng)功能損害病理機(jī)制尚未明確。一般情況下認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是原發(fā)動脈因血栓蔓延造成原發(fā)血管閉塞或形成新的狹窄，導(dǎo)致腦部動脈梗死引發(fā)局部性缺血缺氧。最終導(dǎo)致相應(yīng)腦組織壞死，而梗死區(qū)腦水腫、產(chǎn)生的自由基毒性、水電解質(zhì)紊亂、炎性反應(yīng)、血管通透性增高等導(dǎo)致梗死區(qū)缺血半暗帶神經(jīng)元造成永久性損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重〔8，9〕。一般情況下，人體內(nèi)的氧自由基和抗氧化物質(zhì)處于平衡的狀態(tài)，若發(fā)生腦出血、腦梗死等腦疾病時(shí)，腦組織處于缺血及再灌注狀態(tài)，在此情況下氧自由基大量產(chǎn)生，打破原有平衡，快速消耗抗氧化物質(zhì)。有時(shí)甚至超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，使自由基濃度居高不下，對神經(jīng)功能產(chǎn)生繼發(fā)性損害。PCI的梗死區(qū)因缺血刺激或腦組織受到壓迫，繼而出現(xiàn)繼發(fā)性缺血性損傷，造成腦組織出現(xiàn)炎性反應(yīng)，刺激機(jī)體釋放大量炎性因子，對腦神經(jīng)功能產(chǎn)生繼發(fā)性損害，損傷的腦組織對炎性細(xì)胞的浸潤和炎性因子的釋放具有促進(jìn)作用，因此造成惡性循環(huán)，對神經(jīng)功能產(chǎn)生極大損害〔10〕。氧自由基和炎性因子的大量釋放容易造成患者水電解質(zhì)發(fā)生紊亂，引起血管壁內(nèi)外壓力失衡，造成腦血管通透性增高、腦水腫發(fā)生等，從而加重神經(jīng)功能缺損程度。腦梗死發(fā)生后，通常情況下予以及時(shí)干預(yù)可使腦梗死區(qū)腦組織得到一定的恢復(fù)，但部分細(xì)胞無法恢復(fù)，發(fā)生壞死后可刺激氨基酸釋放，提高氨基酸濃度，引發(fā)水電解質(zhì)紊亂，同時(shí)可造成自由基大量產(chǎn)生，從而加重神經(jīng)功能缺損〔11，12〕。

傳統(tǒng)的治療方法多采用抗凝藥物(如低分子肝素鈣)治療PCI，抗凝治療是防止PCI復(fù)發(fā)、繼發(fā)栓塞的主要手段〔13，14〕?？鼓幬锏氖褂媚軌蛞种颇傅募せ?，改善血液的高凝狀態(tài)，增加腦血流量，減輕腦損傷。雖然抗凝藥物能夠有效降低抗PCI的風(fēng)險(xiǎn)，但由于它們的抗凝作用會增加出血情況的發(fā)生，因此對于抗凝藥物使用的把握非常重要。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，它能夠有效清除急性PCI中因氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的自由基，能有效保護(hù)腦血管免受缺血性損傷，改善缺血再灌注后出血情況的發(fā)生〔15，16〕。相關(guān)研究結(jié)果表明〔17〕，依達(dá)拉奉藥物能夠有效改善PCI患者的臨床癥狀，這是由于其能夠有效減少人腦自由基的產(chǎn)生，主要作用機(jī)制如下：①能夠有效預(yù)防細(xì)胞膜質(zhì)過氧化，成功阻斷自由基對人腦組織的損害；②能降低腦水腫發(fā)生率；③具有抑制腦血管痙攣的作用；④能夠抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死情況發(fā)生等。低分子肝素由于其含有較強(qiáng)的抗 Xa 作用與較弱的抗 Ha 作用，具有在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)人腦神經(jīng)功能缺損的作用。因此，兩種藥物均可對PCI患者進(jìn)行臨床治療，從而幫助患者減輕或解除疾病痛苦。本研究證明依達(dá)拉奉與低分子肝素鈣聯(lián)合治療比抗凝藥物低分子肝素鈣單獨(dú)治療效果要好，經(jīng)其治療后患者神經(jīng)功能缺損評分更正常，有效率更高。

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〔2015-09-21修回〕

(編輯 趙慧玲/曹夢園)

尹魁明(1969-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

R743

A

1005-9202(2017)01-0106-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.046