李 雷 楊榮禮 盧海龍 李平靜 郝敬波 趙旭東

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科，江蘇 徐州 221006)

厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合瑞舒伐他汀對血脂正常的老年高血壓患者動脈粥樣硬化的影響

李 雷 楊榮禮 盧海龍 李平靜 郝敬波 趙旭東

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科，江蘇 徐州 221006)

目的 探討厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合瑞舒伐他汀對血脂正常的老年高血壓患者動脈粥樣硬化的影響。方法 選擇血脂正常的1級、2級老年原發(fā)性高血壓患者96例，分為常規(guī)組46例和治療組50例，兩組患者每日晨起口服厄貝沙坦氫氯噻嗪1片，常規(guī)組每晚睡前口服安慰劑1片，治療組每晚睡前口服瑞舒伐他汀1片(10 mg)，連續(xù)12個月，檢測兩組患者治療前后血壓、血生化、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、肱動脈內(nèi)皮功能及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的變化。結(jié)果 兩組患者治療前后的收縮壓、舒張壓、hs-CRP、內(nèi)皮依賴性舒張功能(EDD)、IMT比較差異顯著(P<0.01)。兩組患者治療后的總膽固醇、低密度脂蛋白、hs-CRP、EDD、IMT比較差異顯著(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論 厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合瑞舒伐他汀降壓、調(diào)脂的同時，能提高肱動脈EDD，減少頸動脈IMT，故可能延緩血脂正常的老年高血壓患者動脈硬化進程。

厄貝沙坦氫氯噻嗪；瑞舒伐他汀； 高血壓；內(nèi)皮功能；內(nèi)膜中層厚度

厄貝沙坦氫氯噻嗪是一種固定劑量降壓藥物，其降壓作用效果肯定、不良反應(yīng)少而輕，已作為一種基本的降壓藥應(yīng)用于老年高血壓患者。瑞舒伐他汀作為他汀類調(diào)脂藥家族中的新成員，具有比現(xiàn)有他汀類藥物更強的調(diào)脂效果及相似的安全性，因此被臨床廣泛使用。對血脂正常的老年高血壓患者，應(yīng)用降壓藥物聯(lián)合他汀類藥物，能否獲得更大的益處，關(guān)報道較少。本研究探討厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合瑞舒伐他汀對血脂正常的老年高血壓患者動脈粥樣硬化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年8月來我院老年病科就診的1級、2級原發(fā)性高血壓患者，診斷符合《中國高血壓防治指南》〔1〕，血壓水平為140 mmHg≤收縮壓≤179 mmHg和(或)90 mmHg≤舒張壓≤109 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；依從性差，短期不能停用其他抗高血壓藥物治療；有糖尿病、高脂血癥、冠心病、心力衰竭、腦血管意外、肝腎功能不全、消化性潰瘍等疾?。挥凶陨砻庖咝约膊?、感染性疾病、慢性消耗性疾病或惡性腫瘤；有吸煙史。

符合入選條件的患者分為常規(guī)組和治療組。常規(guī)組2例、治療組1例，因服降壓藥無效后失訪，治療組2例因轉(zhuǎn)氨酶升高退出本試驗。最終完成本試驗的患者96例，常規(guī)組46例，男26例，女20例；年齡60～77〔平均(68.3±3.9)〕歲；其中1級高血壓25例，2級高血壓21例；治療組50例，男28例，女22例；年齡60～79〔平均(69.2±4.1)〕歲，其中1級高血壓28例，2級高血壓22例。

1.2 方法 取得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，征得患者同意并簽署知情同意書，停服原降壓藥物。給予2 w的藥物洗脫，每周測血壓1次。符合條件的病例連續(xù)入選，隨機分組的方法。兩組患者每日晨起6:00～7:00口服厄貝沙坦氫氯噻嗪(商品名：依倫平，每片含厄貝沙坦150 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn))，阿司匹林0.1 g/d；常規(guī)組每晚睡前口服安慰劑1片，治療組每晚睡前口服瑞舒伐他汀(商品名：托妥，10 mg/片，南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn))1片，連續(xù)服藥12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 治療前后檢測患者的血壓，血電解質(zhì)、肝腎功能、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)以及肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(EDD)和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。血壓測量參照《中國血壓測量指南》〔2〕,在上午9:00～10:00進行，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)袖帶臺式水銀柱血壓計，測量患者右上臂血壓。血電解質(zhì)、肝腎功能、FPG、血脂分析均在全自動生化分析儀完成，hs-CRP采用ELISA測定。肱動脈EDD檢測：參照文獻〔3〕的方法。儀器為Hpsonos5500彩色多普勒診斷系統(tǒng)和7.0 MHz線陣探頭。以右肘關(guān)節(jié)上10 cm處肱動脈為靶目標(biāo)，用二維超聲成像測定其內(nèi)徑，探查深度4 cm，在心室舒張末期(即同步心電圖R波頂點時)測量血管前后內(nèi)膜間的寬度，測量3個心動周期，取平均值。首先，測定靜息狀態(tài)下右肱動脈內(nèi)徑(D0)，然后將血壓計袖帶附于患者右前臂肘關(guān)節(jié)下2～3 cm處，給袖帶充氣至250 mmHg，維持4 min后迅速放氣，60～90 s時，測定肱動脈內(nèi)徑(D1)。休息至少10 min，囑患者舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后，再次記錄肱動脈內(nèi)徑(D2)。肱動脈EDD=(D1-D0)/D0×100%；硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴的舒張功能(NMD)=(D2-D0)/D0×100%。IMT檢測：充分暴露患者右側(cè)頸部，測量距頸動脈球部膨大起始10 mm處頸總動脈、頸內(nèi)動脈和頸外動脈起始段管腔內(nèi)膜交界面到內(nèi)膜與外膜交界處之間的垂直距離，連續(xù)測量3個心動周期,取平均值。整個試驗由1位經(jīng)驗豐富、對本試驗不知情的超聲醫(yī)師進行操作。治療過程中監(jiān)測血壓，如收縮壓≤90 mmHg或舒張壓 ≤60 mmHg時，其服藥劑量減半。根據(jù)1993年7月中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局制定的藥物臨床療效指標(biāo)判定降壓無效者、轉(zhuǎn)氨酶超過100 U/L退出本試驗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件，組間比較進行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血壓及和生化指標(biāo)比較 與治療前比較，常規(guī)組患者治療后收縮壓、舒張壓、hs-CRP減低(P<0.05，P<0.01)，血鈉、血鉀、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸、FPG、血脂等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者治療后收縮壓、舒張壓、TC、LDL、hs-CRP減低(P<0.01)，血鈉、血鉀、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸、FPG、TG、HDL等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后比較，TC、LDL、hs-CRP差異顯著(P<0.05，P<0.01)，血壓、血鈉、血鉀、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸、FPG、TG、HDL等比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后肱動脈內(nèi)皮功能與頸動脈IMT比較 與治療前比較，常規(guī)組和治療組患者治療后EDD升高、IMT減低(P<0.05，P<0.01)，NMD無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。與常規(guī)組治療后比較，治療組患者的EDD升高、IMT減低(P<0.05)，NMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

組別n收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)血鉀(mmol/L)血鈉(mmol/L)谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)常規(guī)組治療前46155.76±8.1798.53±5.294.19±0.28142.32±2.1525.58±7.37治療后46126.12±7.452)78.34±5.662)4.15±0.29139.96±2.1927.06±7.29治療組治療前50156.33±8.4699.62±5.434.23±0.31141.94±2.1425.86±6.97治療后50124.74±7.882)77.37±5.792)4.17±0.31137.47±2.2229.19±7.32組別n谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)尿酸(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)常規(guī)組治療前4626.51±6.2284.35±13.276.13±1.04328.74±38.405.38±0.31治療后4627.92±7.2482.89±14.026.19±1.18342.25±45.295.56±0.34治療組治療前5027.06±6.3185.52±12.975.96±1.12326.58±39.075.33±0.27治療后5030.63±7.0983.96±14.875.95±1.26337.11±40.195.45±0.32組別nTC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)hs-CRP(mg/L)常規(guī)組治療前464.65±0.491.19±0.251.49±0.242.92±0.364.95±0.85治療后464.72±0.551.24±0.331.53±0.252.98±0.354.03±0.761)治療組治療前504.73±0.461.21±0.191.47±0.212.95±0.324.79±0.87治療后503.77±0.432)4)1.17±0.371.55±0.262.29±0.372)4)3.10±0.692)3)

與同組治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與常規(guī)組治療后比較：3)P<0.05，4)P<0.01

組別nEDD(%)NMD(%)IMT(mm)常規(guī)組治療前465.13±0.8217.22±2.421.14±0.13治療后466.04±1.021)17.65±3.110.99±0.161)治療組治療前505.21±0.9316.95±2.361.13±0.14治療后506.92±1.122)3)17.35±3.030.86±0.252)3)

與同組治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與常規(guī)組治療后比較：3)P<0.05

3 討 論

高血壓的治療不僅要降壓，而且盡可能減少心腦血管動脈粥樣硬化的發(fā)生，動脈粥樣硬化的檢測方法主要有3種： 生化檢測、有創(chuàng)檢測和無創(chuàng)檢測。臨床上可先通過無創(chuàng)檢測篩選高危人群，再對高危人群行生化檢測或有創(chuàng)檢測進一步明確病變的性質(zhì)和程度。hs-CRP反映炎性因子的變化，炎性因子增多會加重動脈粥樣硬化進程〔4〕。高血壓可以通過炎性反應(yīng)促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，炎性反應(yīng)已成為動脈粥樣硬化與高血壓這兩種疾病的“橋梁”〔5〕。血管內(nèi)皮功能障礙在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，高血壓造成血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮功能障礙加重血壓升高〔6〕。血管內(nèi)皮功能減退是動脈粥樣硬化早期病變最敏感的指標(biāo)，是動脈粥樣硬化的重要始動因素之一〔7〕。頸動脈超聲檢查已成為反映全身動脈粥樣硬化的一個窗口，頸動脈IMT增厚是早期動脈粥樣硬化的一個標(biāo)志。通過超聲測量IMT間接判斷內(nèi)膜厚度，可以為診斷早期動脈粥樣硬化提供良好的影像學(xué)客觀指標(biāo)〔8〕。

厄貝沙坦氫氯噻嗪是血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑和噻嗪類利尿劑復(fù)方制劑，它是治療老年輕、中度高血壓的理想藥物。采用固定復(fù)合制劑的給藥方式，服用方便，有利于提高老年患者的依從性。瑞舒伐他汀為他汀類藥物之一，療效可靠，服用安全，是老年人常用調(diào)節(jié)血脂的藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有除調(diào)脂以外的其他作用，如改善動脈血管彈性的作用〔9〕；改善左心室功能〔10〕。此外，他汀類藥物還有穩(wěn)定斑塊、抑制炎性反應(yīng)、促進血管新生、抗氧化、抗血小板聚集等，并降低心肌細胞炎癥因子的過度激活，逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善慢性心力衰竭患者的心功能等〔11〕。

本研究中，厄貝沙坦氫氯噻嗪平穩(wěn)降壓的同時，可以提高受損的肱動脈DD，減低hs-CRP及頸動脈IMT。厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合瑞舒伐他汀，除降壓、調(diào)脂外，對提高EDD，減低hs-CRP及IMT的作用更明顯。提示這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能獲得更大的益處，即延緩動脈粥樣硬化進程。其機制可能與降壓、調(diào)脂、抑制炎性因子、改善血管內(nèi)皮功能等有關(guān)。本研究結(jié)果提示，對老年高血壓患者降壓的同時，無論其血脂水平正常與否，服用他汀類藥物皆可能延緩動脈粥樣硬化進程。本研究還顯示，對血脂正常的老年高血壓患者，在使用降壓藥物的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀，可使老年高血壓患者總膽固醇、低密度脂蛋白進一步降低，與賈芳等〔12〕報道一致。常規(guī)組患者口服厄貝沙坦氫氯噻嗪皆未引起血脂、血糖的變化，可能與小劑量氫氯噻嗪(≤25 mg)的對血脂、血糖影響較小有關(guān)。厄貝沙坦氫氯噻嗪對血鉀、尿酸未產(chǎn)生不良影響，可能與厄貝沙坦氫氯噻嗪中只含有12.5 mg氫氯噻嗪、血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑具有保鉀作用有關(guān)。不同類的降壓藥物聯(lián)合他汀類藥物是否也會有本研究相同的結(jié)論，還有待于今后相關(guān)研究證實。

高血壓是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，造成重要臟器靶器官如心、腦、腎的損害。老年高血壓患者不論其血脂水平如何，在積極降壓達標(biāo)的基礎(chǔ)上加用他汀藥物對預(yù)防和延緩心腦血管動脈粥樣硬化進程有極其重要的意義。

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〔2015-06-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

李 雷(1972-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事老年心血管病研究。

R543.5

A

1005-9202(2017)01-0095-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.041