崔莉莉，李忠堂

(牡丹江師范學(xué)院 體育科學(xué)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

磷脂酶A2在阿爾茨海默病中的作用機(jī)制及運(yùn)動(dòng)調(diào)控

崔莉莉，李忠堂

(牡丹江師范學(xué)院 體育科學(xué)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

磷脂酶A2(PLA2)是一類(lèi)催化甘油磷脂sn-2酯鍵水解生成多不飽和脂肪酸的酶，與花生四烯酸(AA)一起在阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。PLA2和AA與神經(jīng)元活性有關(guān)，抑制PLA2和AA活性可抑制Aβ引起的神經(jīng)毒性，緩解AD病癥。運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的防治已經(jīng)不言而喻，運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制PLA2活性來(lái)抑制Aβ毒性，緩解AD學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)理仍需進(jìn)一步研究。

阿爾茨海默病；磷脂酶A2；花生四烯酸；β淀粉樣蛋白；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)目前AD患者約為600萬(wàn)，且年齡每增加5歲，AD患病率將上升1倍，因此AD越來(lái)越受到研究人員的重視。AD發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，其中Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性是其發(fā)病的最主要機(jī)制[1]，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PLA2參與了Aβ的毒性作用，在AD的發(fā)生發(fā)展中起著極為重要的作用。

1 PLA2

PLA2存在于動(dòng)物各種組織的細(xì)胞膜及線(xiàn)粒體膜上，是一類(lèi)催化甘油磷脂sn-2酯鍵水解生成多不飽和脂肪酸的酶(其中包括AA)和溶血磷脂的超家族酶系。AA是一種必需脂肪酸，在神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。由于人體不能合成AA，必須從食物中攝取。AA在被運(yùn)輸進(jìn)入大腦之前，先要在肝中合成脂蛋白，在外層附上一層磷脂質(zhì)，進(jìn)入大腦以后由PLA2分解出AA。AA在一系列酶的作用下可以轉(zhuǎn)化成前列腺素、血栓烷、白三烯等。在正常細(xì)胞內(nèi)，這些代謝產(chǎn)物含量很低，作為第二信使可調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖等細(xì)胞功能，但當(dāng)這些代謝產(chǎn)物大量積聚時(shí)又會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性[2]。

PLA2的N-末端有一個(gè)Ca2+結(jié)合區(qū)域，類(lèi)似于一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(如蛋白激酶C、GTP酶激活蛋白、磷脂酶C等)的Ca2+結(jié)合區(qū)域，是Ca2+作用的部位。PLA2有許多磷酸化部位，其中MAPK的Ser505是體內(nèi)PLA2激活的最重要區(qū)域[3]。PLA2具有多個(gè)亞型，包括GIIA、GIVA、GVA、GVIA等，其中GIVA-PLA2存在于動(dòng)物海馬中，且含量相對(duì)較高，可以分解出較多的AA[4]。腦內(nèi)游離的AA水平受到GIVA-PLA2活性的影響，而GIVA-PLA2的活性主要受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度以及磷酸化位點(diǎn)的調(diào)節(jié)[5]。

2 PLA2與神經(jīng)元活性

研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的PLA2、AA在突觸傳遞、LTP、學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用。對(duì)注射GVIA-PLA2抑制劑的小鼠進(jìn)行Y迷宮測(cè)試時(shí)也發(fā)現(xiàn)其學(xué)習(xí)記憶能力下降[6]。提示，PLA2參與了腦學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，磷脂質(zhì)在PLA2的作用下產(chǎn)生AA、DHA等代謝物，AA通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，增強(qiáng)海馬的LTP功能，提高學(xué)習(xí)記憶能力[7]，提示PLA2參與學(xué)習(xí)記憶過(guò)程可能與AA有關(guān)。對(duì)外源性PLA2注射大鼠海馬切片時(shí)發(fā)現(xiàn)，其表面AMPA受體增多，而如果抑制PLA2的活性，表面AMPA受體水平降低[8]。提示，PLA2可通過(guò)調(diào)節(jié)AA表達(dá)，提高神經(jīng)元細(xì)胞膜上AMPA受體水平，來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)元的活性，調(diào)節(jié)海馬LTP以及學(xué)習(xí)記憶功能。但是又有學(xué)者提出疑問(wèn)：PLA2與AA過(guò)多，是否會(huì)引發(fā)神經(jīng)元毒性呢？大腦齒狀回PLA2活性增強(qiáng)，AA釋放增多，神經(jīng)元活性增強(qiáng)，反過(guò)來(lái)神經(jīng)元活性增強(qiáng)又可刺激谷氨酸鹽產(chǎn)生Ca2+，更多的Ca2+透過(guò)NMDA受體與AMPA受體進(jìn)入胞內(nèi)，使得PLA2活性增強(qiáng)，AA水平提高。正是通過(guò)這種正反饋調(diào)節(jié)作用，PLA2活性增強(qiáng)使神經(jīng)元活性出現(xiàn)了異常狀態(tài)。

3 PLA2與Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性

Aβ又稱(chēng)β-淀粉樣蛋白，由39—43個(gè)氨基酸組成，是大腦皮質(zhì)老年斑的主要成分。Aβ的可溶性二聚體可以有效削弱突觸結(jié)構(gòu)和功能，這種二聚體是最小的突觸毒性物質(zhì)，是引起AD的核心物質(zhì)。在AD中，Aβ誘導(dǎo)IL-1β、IFN-γ、TNF-α等促炎性因子增加，過(guò)度激活PLA2，釋放大量的AA，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。Bate等[9]發(fā)現(xiàn)，大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)Aβ42增加，IFN-γ增加，PLA2活性增強(qiáng)，前列腺素增加，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在AD中，Aβ引起ROS產(chǎn)生增多，ROS也會(huì)增強(qiáng)PLA2活性，增加AA釋放，引起細(xì)胞凋亡。同時(shí)過(guò)量的ROS會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引起神經(jīng)元損傷。Kriem等[10]發(fā)現(xiàn)，大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中的H2O2刺激了PLA2的磷酸化，增加AA的釋放。且Aβ還可以通過(guò)NADPH氧化酶與MAPK激活PLA2的活性，誘導(dǎo)線(xiàn)粒體損傷，導(dǎo)致活性氧增加，引起氧化應(yīng)激損傷。Gottfried等[11]發(fā)現(xiàn)：AA以及ROS會(huì)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞攝入谷氨酸鹽，使得突觸間隙內(nèi)的谷氨酸鹽水平升高，過(guò)度激活NMDA受體，增加Ca2+內(nèi)流，激活PLA2的活性，同時(shí)激活對(duì)Ca2+敏感的各種酶類(lèi)，產(chǎn)生活性氧，造成線(xiàn)粒體損傷，致使認(rèn)知功能障礙。

在AD中，Aβ誘發(fā)的促炎性因子、ROS等物質(zhì)可以激活PLA2活性，同時(shí)活性氧使得進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，激活MAPK酶，增強(qiáng)GIVA-PLA2活性，并將GIVA- PLA2轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜上，使其接近磷脂質(zhì)，促進(jìn)AA的釋放，AA通過(guò)AMPA受體與NMDA受體水平的升高增強(qiáng)神經(jīng)元活性，過(guò)量的AA過(guò)度激活A(yù)MPA受體與NMDA受體，就會(huì)出現(xiàn)興奮性中毒；且AA與其代謝產(chǎn)物的擴(kuò)散也會(huì)使其周?chē)鷧^(qū)域血壓升高，引起腦血管損傷；同時(shí)AA增多使腦內(nèi)活性氧增加，從而引起氧化損傷[12]；GIVA-PLA2的活性過(guò)強(qiáng)，致使過(guò)量的磷脂水解，膜上磷脂的迅速水解導(dǎo)致脂復(fù)合物來(lái)不及補(bǔ)充細(xì)胞膜的缺失，將直接導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失及損壞(圖1)。

圖1 PLA2在AD中的作用機(jī)制[13]

對(duì)APP轉(zhuǎn)基因小鼠及同窩野生型小鼠進(jìn)行液相色譜分析與質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，AD小鼠海馬中游離脂肪酸增多，腦內(nèi)Aβ釋放增加，GIVA-PLA2活性增強(qiáng)，AA含量增加，小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力下降，而敲除APP轉(zhuǎn)基因小鼠的GIVA-PLA2基因，發(fā)現(xiàn)其空間學(xué)習(xí)記憶能力又有所緩解[4]。提示，Aβ可提高海馬內(nèi)GIVA-PLA2磷酸化水平，誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，而抑制PLA2活性可抑制Aβ毒性。此外，AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降也可能與鈣調(diào)蛋白等突觸活性蛋白下降有關(guān)。

4 運(yùn)動(dòng)、PLA2與AD

Aβ是導(dǎo)致AD的最重要致病因素，Aβ在腦內(nèi)過(guò)度沉積可激活GIVA-PLA2活性，增加AA及其代謝產(chǎn)物釋放，過(guò)度增強(qiáng)GIVA-PLA2活性，破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能，導(dǎo)致神經(jīng)元毒性。同時(shí)，AA可引起腦血管的損傷以及活性氧的過(guò)多釋放，引起氧化損傷，導(dǎo)致腦內(nèi)學(xué)習(xí)記憶能力下降，從而引發(fā)AD。

傳統(tǒng)治療AD的方法主要集中在藥物療法，該療法毒副作用較強(qiáng)且無(wú)良好療效。運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)，積極的有氧運(yùn)動(dòng)可以有效延緩AD的發(fā)病。跑輪運(yùn)動(dòng)是一種可以規(guī)避強(qiáng)制性刺激帶來(lái)的不利影響的自主運(yùn)動(dòng)方式，國(guó)外有關(guān)腦健康運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究多集中于該運(yùn)動(dòng)模式。Garcia等[14]對(duì)6月齡3XTg-AD轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行6個(gè)月自主跑輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期自主跑輪運(yùn)動(dòng)降低了Aβ水平，抑制了AD轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能下降。Rao等[15]研究了7個(gè)月跑輪運(yùn)動(dòng)對(duì)APP/PS1小鼠認(rèn)知功能的影響，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)提高轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能與Aβ含量減少有關(guān)。提示，長(zhǎng)期自主跑輪運(yùn)動(dòng)可以降低轉(zhuǎn)基因AD小鼠的Aβ蛋白表達(dá)水平，抑制其認(rèn)知功能的下降。研究人員也研究了短期自主運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的影響，但其結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，如3周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可以抑制Tg2576AD小鼠腦內(nèi)可溶性Aβ40表達(dá)[16]，但是有研究[17]卻發(fā)現(xiàn)，3周跑輪運(yùn)動(dòng)僅僅提高了該小鼠的認(rèn)知功能，并沒(méi)有改變Aβ40或Aβ42的表達(dá)。隨后，研究人員比較了1個(gè)月和6個(gè)月自主運(yùn)動(dòng)對(duì)AD小鼠Aβ表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)短期和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)均可以抑制Aβ40表達(dá)，且長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)效果更好[18]，提示自主跑輪運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度較低，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)效果好于短期運(yùn)動(dòng)。針對(duì)于自主跑輪運(yùn)動(dòng)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以很好地模擬人體訓(xùn)練，但是該運(yùn)動(dòng)模式是一種強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)，結(jié)果易受強(qiáng)制性刺激的干擾。研究發(fā)現(xiàn)，4個(gè)月中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以降低13月齡APP轉(zhuǎn)基因AD小鼠的Aβ42水平，提高認(rèn)知功能[19]。Lin等[20]發(fā)現(xiàn)10周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)促進(jìn)Aβ清除減少Aβ含量來(lái)提高4月齡APP/PS1小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力。以上研究表明，長(zhǎng)期中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以降低腦內(nèi)Aβ的蛋白表達(dá)水平，提高認(rèn)知功能。但是有研究將17月齡的APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠作為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行5個(gè)月的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以減少海馬內(nèi)可溶性Aβ含量，增強(qiáng)突觸可塑性，提高小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，但是運(yùn)動(dòng)并沒(méi)有改變海馬內(nèi)Aβ斑塊的數(shù)量[21]。提示運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的防治效果可能與年齡有關(guān)，推測(cè)在AD初期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以有效延緩AD的發(fā)病，但是隨著年齡的增加，AD病情加重，運(yùn)動(dòng)的緩解作用減弱。以上研究結(jié)果提示，自主運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)均對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠具有積極效應(yīng)，且干預(yù)效果與年齡、運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度、時(shí)間等有關(guān)。

運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防及延緩AD的發(fā)病，但是其機(jī)制并不清楚。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PLA2在Aβ的神經(jīng)毒性中起了重要作用。但是目前為止，研究人員并沒(méi)有檢測(cè)AD小鼠腦內(nèi)的PLA2的表達(dá)水平。僅Wu等[22]研究了運(yùn)動(dòng)及DHA聯(lián)合干預(yù)對(duì)腦外傷大鼠PLA2的影響，發(fā)現(xiàn)腦外傷后腦內(nèi)PLA2減少，膜脂質(zhì)減少，突觸可塑性被抑制，認(rèn)知功能下降，而運(yùn)動(dòng)和DHA補(bǔ)充均可以抑制PLA2的減少。該小鼠模型導(dǎo)致了PLA2表達(dá)的下降，而運(yùn)動(dòng)可以抑制腦外傷小鼠腦內(nèi)PLA2的下降，維持膜脂質(zhì)代謝。而AD模型腦內(nèi)Aβ含量急劇增加，過(guò)多的Aβ增加了PLA2的活性，促進(jìn)AA的釋放，AA通過(guò)AMPA受體與NMDA受體水平的升高增強(qiáng)神經(jīng)元活性，過(guò)量的AA過(guò)度激活A(yù)MPA受體與NMDA受體，引起了興奮性中毒，因此并不清楚運(yùn)動(dòng)是否會(huì)抑制AD腦內(nèi)PLA2的活性的增高。推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)減少Aβ含量將GIVA-PLA2活性、AA及其代謝產(chǎn)物維持在正常水平，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力。但是，目前并沒(méi)有通過(guò)AD動(dòng)物模型來(lái)探討運(yùn)動(dòng)對(duì)PLA2活性影響的相關(guān)研究，因此，其確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論

我國(guó)已開(kāi)始進(jìn)入老齡化社會(huì)，AD的發(fā)病率正在逐年增加，AD越來(lái)越受到人們的重視，目前研究發(fā)現(xiàn)Aβ是導(dǎo)致AD的最主要原因，Aβ可通過(guò)過(guò)度激活PLA2來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)元毒性，引起學(xué)習(xí)記憶損傷。運(yùn)動(dòng)作為一種積極有效的干預(yù)方式在預(yù)防及緩解AD中起了重要作用，但是運(yùn)動(dòng)緩解AD的分子機(jī)制不甚清楚，其確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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Functional Mechanisms of Phospholipase A2in Alzheimer Disease and Sport Exercise Regulation

CUI Li-li, LI Zhong-tang

(School of Sport Sciences, Mudanjiang Normal University, Mudanjiang 157011, China)

Phospholipase A2(PLA2) is a kind of enzyme catalyzing hydrolysis of glycerol phospholipid sn-2 ester bonds to produce polyunsaturated fatty acids. Together with arachidonic acid (AA), it plays an important role in the pathogenesis of Alzheimer disease. PLA2and AA are associated with neuronal activity. Inhibition of PLA2and AA activity could inhibit Aβ-induced neurotoxicity and alleviate AD. The function of sport exercise on AD prevention and cure has been self-evident. Sport exercise inhibits PLA2activity by inhibiting Aβ toxicity, while the mechanisms to alleviate AD learning and memory capacity still need further study.

Alzheimer disease; Phospholipase A2; Arachidonic acid; β-amyloid; sport training

2016-08-25

崔莉莉(1985-)，女，山東齊河人，碩士，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與健康促進(jìn)。

G80-05 < class="emphasis_bold">文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

A

1008-3596(2017)01-0067-05