魏妍榮 唐曉麗

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肺毛霉菌病2例并文獻復(fù)習

魏妍榮1,2唐曉麗1

病例資料

例1：患者：女性，66歲，回族, 農(nóng)民；以“咳嗽、咳痰1年余，加重1周，伴咯血1天”為主訴于2015年5月10日入院?；颊哂?年前出現(xiàn)咳嗽、咳白色粘痰，不易咳出，氣喘、氣短，活動后明顯，未予重視，1周前患者出現(xiàn)上述不適加重，時有黃色粘痰，量多不易咳出，發(fā)熱，體溫高達38.9℃，感全身乏力、多汗，間斷雙下肢浮腫，遂于社區(qū)醫(yī)院就診，予抗感染治療1周(具體不詳)后，熱退，昨夜出現(xiàn)咯血，鮮紅色，量約100mL，遂以“咯血查因”收住我科，隨診提供肺CT。病程中無寒戰(zhàn)及胸痛，無心悸及呼吸困難，納可，寐安，二便調(diào)。近期體重無明顯增減。既往：高血壓病10年，房顫病史2年，均未正規(guī)治療；入院查體：T 36.0℃ P 126次/分，R 20次/分，Bp 134/86mmHg，神志清，精神欠振，雙肺呼吸音低，左肺聞及細濕性啰音，心界無擴大，心率126次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部查體陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。5月10日實驗室檢查及攝CT，血常規(guī)：WBC 10.48×109/L↑，N 85.54%↑，Hb 116 g/L，PLT 135×109/L，C-反應(yīng)蛋白38.40mg/L↑；血沉 82mm/h↑；血氣分析：PaO263.00 mmHg,PaCO237.00mmHg，PH值7.44，SaO293.0%；肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、腫瘤標志物、血管炎抗體及抗核抗體均陰性；空腹血糖：10.23mmol/L↑糖化血紅蛋白：9%↑；G實驗5.21pg/mL；GM試驗陰性；T-SOPT、呼吸道病毒、肺炎衣原體、軍團菌抗體、結(jié)核抗體、肺炎支原體均陰性；痰找抗酸及痰培養(yǎng)：陰性；尿真菌培養(yǎng)：光滑假絲酵母菌；心電圖：竇性心動過速。心臟彩超：左房增大，主動脈硬化，主動脈瓣少-中量返流。

初步診斷：咯血原因待查，右下肺炎？肺結(jié)核？

圖1 右肺下葉團塊狀實變影 圖2 鏡下：右肺上葉后段支氣管可見白色壞死組織樣新生物阻塞管腔3份肺泡灌洗液培養(yǎng)陰性3份肺泡灌洗液找抗酸陰性 圖3 病理結(jié)果：霉菌感染伴大片壞死，壞死組織中可見大量粗大、中空、無分隔直角分支，形態(tài)學符合毛霉菌。

高血壓病2級，中危組，2型糖尿病。

① 一般治療：囑臥床，鼻導(dǎo)管吸氧，心電監(jiān)測。② 抗感染：頭孢哌酮舒巴坦針3g ivgtt Q12h 萬古霉素針 1000mg ivgtt Q12h。③ 止血治療：血凝酶針和垂體后葉素。④ 擴冠和降糖治療。經(jīng)治療患者咳嗽及咯血癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

5月17日因復(fù)查肺CT病灶無明顯吸收，(見圖1)，故5月18、21日完善電子支氣管鏡檢查，(見圖2、3)。

確定治療方案：脂質(zhì)體兩性霉素B(L-AmB)但因費用高，患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)，自動出院。

2015年6月30日隨訪患者，復(fù)查肺CT。

例2：患者女性，19歲，無業(yè)，以“咽痛3天，加重伴氣喘、氣憋2小時，為主訴于2015年1月26日收住我科?；颊?天前著涼后出現(xiàn)咽痛不適，自行口服阿莫西林顆粒等藥物后癥狀稍緩解。2小時前無明顯誘因出現(xiàn)咽痛，癥狀較前加重，并伴有氣喘、氣憋不適，送至我院急診科以“呼吸困難待查”收住我科，入院癥見：神志清，精神差，咽痛伴氣喘、氣憋，無發(fā)熱，偶有咳嗽，無咳痰，自感全身乏力，納差，夜寐欠安，二便正常，近3個月體重下降10余公斤。

既往發(fā)現(xiàn)1型糖尿病史3月，血糖最高29.1mmoL/L，間斷口服諾和龍,血糖未監(jiān)測。入院時查體：T 36.8℃，P 121次/分，R 20次/分，Bp 130/70mmHg，神志清，精神差，無明顯紫紺，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率121次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙下肢無水腫。

患者以I型糖尿病 酮癥酸中毒收入內(nèi)分泌科，碳酸氫鈉靜點糾正酮癥酸中毒、胰島素控制血糖，頭孢派酮舒巴坦鈉1.5g Q8h 靜滴聯(lián)合阿奇霉素0.5g 每日一次口服。于29/1日喘憋加重，咳褐色血性粘痰，端坐呼吸，發(fā)熱：T 38.4°C，P 136次/分，R 30次/分，BP 128/70mmhg轉(zhuǎn)入RICU，CT檢查(見圖4)。

抗生素升級，給予萬古霉素針1000mg Q12h、美羅培南針500mg Q8h，阿奇霉素針0.5g 靜點，氟康唑膠囊400mg Qd 口服?；颊卟∏檫M行性加重，2/2患者呼吸困難，氣喘、氣憋明顯加重，意識模糊，血氧飽和度70%，給予氣管插管、有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，同時調(diào)整治療，停氟康唑改為伏立康唑針靜點，并于2月2日行電子支氣管鏡檢查，(見圖5)?；颊?月3日死亡。2月4日活檢，(見圖6)。

討 論

毛霉菌又稱接合菌病(Zygomycosis)，是一種由接合菌亞門、毛霉目、毛霉科中的多種真菌所致的疾病，也是一種發(fā)病急、進展快、病死率高的條件致病性真菌感染。毛霉在土壤、糞便、禾草及空氣等環(huán)境中存在。在高溫、高濕度以及通風不良的條件下生長良好。

好發(fā)人群為中青年男性；有報道，發(fā)病與職業(yè)暴露有關(guān)，多見于農(nóng)民，但本文2例患者均為女性，其中一位為農(nóng)民。其危險因素主要包括糖尿病、長期使用免疫抑制劑、腎臟疾病及惡性腫瘤等。中性粒細胞減少是毛霉菌感染的獨立危險因素[1]。在本文2例患者均為糖尿病患者。糖尿病患者免疫力低下，加之高糖和酸性環(huán)境有利于毛霉菌的生長繁殖，糖尿病酸中毒(血pH值7.4以下)時，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵離子的能力顯著降低，鐵離子是毛霉菌的重要生長因子[2]。國外已有應(yīng)用口服除鐵藥治療毛霉病的研究報道。既往文獻報道病死率高達85%-100%，近幾年隨著認識的提高，死亡率50%以上[3]，本文中2例患者一例治愈，一例死亡。

圖4 右肺下葉開口處病灶進展，指套征，管腔狹窄，可見支氣管充氣癥 圖5 主氣管及左右主支氣管內(nèi)粘膜充血、水腫、白色苔狀物彌漫公布，右中葉、下葉支氣管粘膜見彌漫性覆蓋白色苔狀物，管腔內(nèi)可見白色壞死物，右中葉支氣管狹窄 圖6 右下葉TBLB，右中葉開口粘膜活檢，組織活檢炎性滲出物，壞死組織中可見大量粗大、中空、無分隔直角分支的毛霉(HE×400)

肺毛霉菌的發(fā)病率次于腦，占24%。肺毛霉菌病診斷從臨床癥狀上：毛霉菌釋放的彈力酶樣蛋白水解酶極易侵犯血管，因而咯血很常見[4]，本文中2例患者均有咯血。其次，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等癥狀。從影像學表現(xiàn)：胸部CT表現(xiàn)無特異性，病灶易雙肺多發(fā)，多表現(xiàn)為進展迅速的多發(fā)邊緣模糊斑片狀實變影常伴空洞形成，此病空洞有一定特點[5]：易多發(fā)，多為厚壁；單發(fā)或多發(fā)浸潤影或結(jié)節(jié)影；可有“暈輪征”、新月征，例1患者表現(xiàn)為快速進展單側(cè)多發(fā)空洞伴實變影，例2患者快速進展的滲出影伴實變影，因而影像學表現(xiàn)無特異性。G試驗、GM試驗均為陰性。肺毛霉菌的確診有賴于真菌病原學和組織病理學。支氣管灌洗液培養(yǎng)的陽性率5%，血培養(yǎng)的陽性率更低。支氣管鏡檢查以及經(jīng)皮肺穿刺是診斷肺毛霉病最主要的方法。在組織病理學中，浸潤、血栓形成和壞死是其特征性改變，可見大量菌絲，但是極少見到肉芽腫。在本文2例患者均行電子支氣管鏡下活檢確診，創(chuàng)傷小，易于操作，陽性率高，便于診斷。

肺毛霉菌病的治療原則：早診斷、早治療，治療原發(fā)疾病，去除危險因素。治療成功的關(guān)鍵在于去除危險因素[6]。合并肺毛霉菌病的糖尿病酮癥酸中毒患者，應(yīng)盡快將血糖控制在正常范圍內(nèi)，快速補液達到酸堿平衡;接受免疫抑制劑尤其是糖皮質(zhì)激素治療的患者，對病情充分評估的基礎(chǔ)上，可考慮減藥甚至停藥。

在藥物治療方面：目前首選的治療藥物為兩性霉素B，但因其副作用較大，現(xiàn)多用兩性霉素B脂質(zhì)體替代。另有報道，新型三唑類廣譜抗真菌藥口服制劑泊沙康唑可作為難治性聯(lián)合治療或補救治療方案。泊沙康唑補救方案完全或部分有效率為60%-80%[7]。例2患者因病情進展迅速，后期出現(xiàn)意識改變，不除外毛霉菌播散，待2天后病理結(jié)果回報患者已失去治療機會而死亡，故早期診斷能為患者帶來更多機會。例1患者出院后并未遵循醫(yī)囑，而自行口服氟康唑膠囊400 mg，Qd ，從5月21日出院至6月30日復(fù)查，療程40天，病灶明顯吸收。查閱大量文獻顯示，在2006年前多采用氟康唑治療毛霉菌病，但死亡率在90%左右，在后期治療中也有個案報道治療成功的患者，但在新譯第44版熱病指南中接合菌僅對泊沙康唑、兩性霉素B有活性(+++)，而氟康唑(-)。例1患者病灶吸收，分析原因，考慮該患者一般情況可，為發(fā)病早期，住院后給予早期干預(yù)治療，同時該患者病灶局限，積極去除危險因素糖尿病，控制血糖在理想范圍，使疾病得以治愈。但氟康唑?qū)γ咕欠裾嬗兄委熥饔?，有待于更多的臨床資料分析。

[1] 應(yīng)琳，周建英.肺毛霉菌病的再認識[J].國際呼吸雜志，2013,18:1422-1424

[2] 宗圍，文詩偉，孫魯華.肺毛霉菌病例并文獻復(fù)習[J].臨床肺科雜志，2015,20(4):775-776.

[3] Spellberg B, Kontonyiannis D P,Fredricks D,et al.Risk factors for mortality in patients with mucormycosis[J].Med Myc,2012,50(6):611-618.

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[5] 許尚文，陳自謙，鐘群，等.肺毛霉菌病的CT及正電子發(fā)射計算機體層成像-CT表現(xiàn)[J].中華放射學雜志，2014,48:551-554.

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.052

自治區(qū)科研機構(gòu)創(chuàng)新發(fā)展專項資金(No 2015008)

1. 830000 新疆 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院呼吸科

2. 830000 新疆 烏魯木齊，新疆呼吸病研究重點實驗室

2016-06-16]