王妍亭 顏浩 韓娟 劉進衡

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KL-6在部分腫瘤及間質性肺病中的應用進展

王妍亭1顏浩1韓娟1劉進衡2

肺泡Ⅱ型細胞表面抗原-6(krebs von den lungen-6，KL-6)是日本學者Kohno等人1985年研究肺腺癌時發(fā)現并命名的，屬于肺細胞抗原的第9族，類屬于黏液素MUC1家族，為相對分子量接近200 000道爾頓的大分子糖蛋白抗原物質[1-2]。主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞、呼吸性支氣管上皮細胞、支氣管腺漿液細胞分泌，同時還分布于乳腺、胰腺導管中，而在I型肺泡上皮細胞、杯狀細胞、支氣管腺體細胞中無表達[2]。當疾病導致肺泡上皮受損時，Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，肺泡KL-6濃度增高，并通過損傷的肺間質基底膜滲漏入血，導致血中KL-6濃度升高，故血清KL-6水平增高，可作為肺損傷的敏感性指標[3]。研究顯示，血清KL-6在部分腫瘤及呼吸道疾病中表達增加，有望作為新的生物學指標，指導臨床診斷及治療?，F就KL-6在臨床疾病中的研究應用進展綜述如下。

KL-6與腫瘤

KL-6最初是作為肺腺癌相關抗原被認識的，后陸續(xù)有研究發(fā)現KL-6與直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等均有不同程度的相關，并可用于監(jiān)測部分腫瘤復發(fā)、轉移的情況及評估治療后效果[1，4]。下面將逐一介紹KL-6研究較多的各類腫瘤性疾病。

一、肺癌

KL-6主要用作非小細胞肺癌尤其是肺腺癌的血清腫瘤標志物。KL-6應用于肺鱗癌診斷的陽性表達率約為18%，相比肺腺癌52%，診斷意義不及KL-6應用于肺腺癌大[5]。研究顯示，肺腺癌患者血清KL-6濃度明顯高于對照組，而較高濃度的KL-6往往提示遠處轉移或是預后不良[6]。相較于對腺癌敏感性及特異性較高的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen；CEA)，KL-6因在肺纖維化患者血清中亦有較高的表達，故特異性較CEA差[7]。盡管如此，很多有關評估非小細胞肺癌治療效果及預后的研究，仍將KL-6納入分析，或者與其他腫瘤標記物共同分析。Shoji等納入了204例早期的非小細胞肺癌(IA期)患者，發(fā)現血清KL-6濃度與腫瘤的遠期復發(fā)相關，這可能有助于劃分對于哪類群體需要進行更密切的遠期隨訪[8]。在Ishikawa等的研究中，KL-6作為一項獨立的生物學指標對非小細胞肺癌分組，其中進展期這一組的患者，KL-6水平明顯高于疾病控制期及穩(wěn)定期組的患者[9]。不僅如此，該研究還發(fā)現血清KL-6水平能夠反映疾病的預后及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的治療效果[9]。Kamiya等將KL-6與CEA共同研究評估非小細胞肺癌對吉非替尼治療的反應[10]。研究顯示，對吉非替尼治療有效的受試者支氣管上皮細胞襯液中，KL-6及CEA較治療前明顯下降，而對治療不敏感的患者KL-6輕度升高，CEA變化不明顯[10]。相比血清中的KL-6及CEA，支氣管上皮細胞襯液中的這兩項腫瘤標志物更具有敏感性[10]。上述資料可看出，KL-6可用于非小細胞肺癌的輔助診斷，如結合其他的腫瘤標志物，可以提高肺癌的診斷效率，評估病情的發(fā)展及治療效果。

二、乳腺癌

Ogawa等評價了267例乳腺癌患者、乳腺良性腫瘤患者及正常對照者血清KL-6濃度，發(fā)現乳腺癌患者組平均血清KL-6濃度較乳腺良性腫瘤患者組及正常對照組明顯增高，且有復發(fā)或轉移者KL-6濃度更高[11]。在該研究中，以KL-6血清濃度467單位/mL為臨界點，KL-6用于乳腺原位癌診斷的敏感性為31%，特異性為92%，敏感性高于腫瘤標志物CEA和糖類抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3；CA15-3)[11]。把這三個腫瘤標志物共同用來評價乳腺癌，其診斷的敏感性將進一步提高。對于復發(fā)性乳腺癌，KL-6敏感性更高達73%，單用該指標其敏感性甚至優(yōu)于聯合使用CEA及CA-153[11]。Ri等的研究中，共分析了27項腫瘤標志物的相關性，發(fā)現在人群中血清KL-6、CA15-3及乳腺癌抗原225具有正相關性，提示可以聯合運用這三項腫瘤標志物，以期早期發(fā)現乳腺癌及監(jiān)測腫瘤的復發(fā)及轉移情況[12]。

三、胰腺癌

對于胰腺癌，最理想的確診手段是胰腺液細胞學檢查，其準確度為46.7%到93.0%不等[13]。為提高胰腺癌的診斷效率，Matsumoto等測定胰腺液KL-6濃度，發(fā)現在惡性的胰腺導管腺癌及導管內乳頭狀黏液性癌中，KL-6濃度較良性的胰腺炎性病變和導管內乳頭狀黏液性腫瘤明顯增高[13]。將胰腺液KL-6濃度與胰腺液細胞學檢查共同分析，相較于單獨檢測胰腺液細胞學，其靈敏度增加15.3%，準確度增加8.5%[13]。從分子生物學水平來說，近年來很多研究都提示，胰腺癌的發(fā)生及進展與KL-6/MUC1的過度表達相關[14-15]。敲除KL-6/MUC1，可導致上皮鈣粘附蛋白表達增加，相應的引起腫瘤細胞的侵襲性下降[14]。這也為胰腺癌未來的診治提供一個新思路。

四、肝癌

Gad等測定肝癌患者及對照組血清KL-6濃度，結果發(fā)現肝癌患者血清KL-6濃度較非肝癌患者(無論是否合并肝硬化)明顯升高[16]。對于慢性肝炎及肝硬化的患者，初測定KL-6濃度較高者，更易發(fā)展為肝癌[17]。進一步的研究顯示，膽管細胞癌血清KL-6的水平同肝細胞癌和轉移性肝癌相比差異具有統計學意義，提示KL-6可望作為膽管細胞癌特異性的診斷指標[18-19]。

五、其他腫瘤

壺腹部癌、結直腸癌等腫瘤組織也檢測到KL-6的表達。Tang等的實驗將38例壺腹部癌的腫瘤組織、癌旁組織及轉移組織使用KL-6抗體進行免疫組化分析[20]。其中68.4%腫瘤染色陽性，轉移組織染色均陽性，而癌旁正常組織染色陰性[20]。Guo等使用相同的方法研究82例結直腸腫瘤患者，其中6例染色陰性，29例僅細胞頂膜染色陽性，余47例細胞周膜和/或細胞質染色陽性[21]。細胞周膜和/或細胞質染色陽性者五年生存率63%，頂膜染色陽性者85.7%，染色陰性者100%，排除樣本量不足引起的偏倚，考慮KL-6表達同惡性生物學行為相關，KL-6表達越高，腫瘤分期越晚，預后越差[21]。

KL-6與間質性肺疾病

間質性肺疾病是一組主要累及肺間質和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病，包含諸如急性呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性間質性肺炎、膠原血管病合并間質性肺炎、過敏性肺炎等200多種急性和慢性的肺部疾病。目前，對間質性肺疾病的診斷手段極其有限，主要包括臨床特點、影像學檢查、肺功能以及有創(chuàng)性的組織病理學檢查。因此臨床迫切需要探索安全、簡單、重復性好的生物學標記來協助臨床診斷、制定臨床方案及判斷療效。由于這類疾病最主要的特點是肺泡Ⅱ型上皮細胞反復的損傷和/或修復，因而經肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的KL-6備受矚目，日本兩大學派(廣島大學和札幌醫(yī)學院)也獨立的將該指標進行研究[22]。1999年，日本保健計劃已將KL-6列為間質性肺疾病的臨床應用指標，每年有逾2 000 000人進行該項指標檢測，但是目前其他國家并未將該標記用于臨床[22]?，F關于KL-6用于間質性肺病的研究數不勝數，普遍認為，血清KL-6水平可用于間質性肺疾病的輔助診斷、評估疾病的活動性、預測部分類型間質性肺疾病的預后，現就研究較多的幾種間質性肺病介紹如下[22]。

一、特發(fā)性肺間質纖維化(idiopathic interstitial fibrosis，IPF)

是臨床最常見的一種特發(fā)性間質性肺炎，病因不明，預后差，確診該病后中位生存時間僅2-3年[23]。確診IPF金標準是組織病理學檢查，但是很多患者都不能耐受這種有創(chuàng)性檢查，因此涌現出大量的研究，以期甄選出一種可靠的血清標志物。朱晨等納入73例彌漫性間質性肺病的患者，其中IPF患者34例，觀察影像學特點及血、BALF中KL-6含量，發(fā)現IPF患者血清和BALF中KL-6水平明顯增高，血清KL-6水平與用力肺活量、彌散功能和高分辨率CT中網格影及蜂窩影評分相關，可能作為一項提示IPF臨床診斷的指標[24]。但是，由于血清KL-6在活動性肺結核及多數間質性肺病的患者中結果陽性，因此很難將IPF與其他肺病及不同種類的間質性肺病的患者區(qū)分開來[25]。相對而言，KL-6更適宜用于評估IPF治療的效果及病情的嚴重程度。Yokoyama等對14例進展期的IPF進行為期至少3周的高劑量激素治療，觀察到，血清KL-6下降明顯者，對治療反應好且生存時間較長[26]。近期的研究觀察吡非尼酮治療IPF療效，將血清KL-6連同肺功能、6分鐘步行實驗共同納入分析，觀察到，吡非尼酮對于輕中度以及進展期的IPF治療有效，能夠減慢IPF患者肺功能的下降程度，相應的血清KL-6濃度也一定程度的下降[27]。這些研究都提示血清KL-6的下降與治療有效相關。除此以外，血清KL-6與IPF患者病情進展及預后也明顯相關，IPF血清KL-6基線水平越高，越容易發(fā)生急性加重[28]。血清KL-6水平大于1000U/mL的患者，疾病進展速度及死亡率均明顯高于血清KL-6小于1000U/mL的患者[29]。KL-6是日本最早并且最廣泛使用的一種生物學標志物，雖然運用于特異性診斷IPF有一定局限性，但是對判斷IPF疾病進展及預后都有一定意義，值得將來在臨床工作中推廣運用。

二、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia，HP)

是指易感個體反復吸入有機粉塵抗原后誘發(fā)的一種主要通過細胞免疫和體液免疫介導的肺部炎癥反應性疾病，是相對較少見的一種間質性肺疾病。診斷主要根據明確的抗原接觸史、典型的癥狀、影像學特點，BALF及經支氣管鏡肺活檢等?；谌毡敬髽颖镜臄祿@示，以血清KL-6濃度500U/mL為臨界值，KL-6在IPF中陽性率最高，其次是HP，故也可用于HP的輔助診斷[30]。還有研究表明，HP患者血清KL-6水平隨四季變化而波動的程度大于其他間質性肺疾病，這也是HP一個相對特異性強的特征[31]。關于KL-6與疾病病情的關系，Tsushima等研究室內種植蘑菇且患HP的工人血清KL-6水平與接觸蘑菇孢子的關系，發(fā)現HP患者血清KL-6濃度與暴露于抗原濃度水平量正相關[32]。此外，還有研究顯示，血清KL-6水平與肺功能改善程度相關，KL-6下降越快，肺功能改善越明顯，而持續(xù)高水平的KL-6，則提示終末期HP[22，31]。因此檢測血清KL-6濃度的變化，可用于隨訪監(jiān)測HP患者脫離變應原情況、判斷病程以及指導治療。

三、結締組織疾病相關性間質性肺疾病(connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD)

CTD是一組免疫介導的炎癥性疾病，常累及全身多個臟器，其中肺損害是臟器受累的特征之一。部分類型的CTD較常累及肺部，例如：系統性硬化癥，約2/3患者發(fā)展為肺間質纖維化，而肺間質纖維化，也是系統性硬化癥一個重要的死亡原因[33]。不同于其他類型的肺間質纖維化，CTD-ILD有一個非常重要的血清標志物，即自身免疫性抗體，抗體的滴度與CTD-ILD的病因、原發(fā)病的嚴重程度、組織受累的情況顯著相關。并且部分自身免疫性抗體升高提示肺組織受累。例如：已發(fā)現類風濕關節(jié)炎中的抗環(huán)瓜氨酸抗體與CTD進展為ILD相關[34]。盡管如此，KL-6作為肺上皮來源的蛋白，對CTD肺部受損仍具有重要的提示意義。不少研究已表明，可應用KL-6作為評估硬皮病、系統性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等多種結締組織病肺部受累嚴重程度的指標[35-36]。血清KL-6濃度升高與系統性硬化癥肺功能彌散功能下降、用力呼氣容積減低相關[36]。Chiba等也發(fā)現，合并肺間質纖維化者，血清KL-6與肺活量、肺總量、影像學指標相關，如與另一提示肺間質纖維化的標記物(肺表面活性蛋白D)共同分析，則與上述指標相關性更強[37]。因而，對于一些年老病重不能配合肺功能檢查的患者，檢測KL-6就顯得尤為重要了。

四、其他類型間質性肺病

放射性肺炎，主要是肺癌患者經放射治療后，在放射野內出現肺組織受損，重者發(fā)生廣泛肺纖維化，導致呼吸衰竭，引起患者死亡。胸部高分辨CT、肺組織活檢、連續(xù)肺功能檢查等，都可檢出放射性肺炎，但是上述檢查耗時耗力且患者配合度差。檢測患者血清KL-6可用于早期發(fā)現放射性肺炎，且簡便易行、重復性好。Kohno等檢測15例肺癌患者，其中6例發(fā)生放射性肺炎，這些患者血清KL-6濃度較前明顯增高[38]。Goto等監(jiān)測肺癌患者開始放射治療后血清KL-6濃度，發(fā)現KL-6濃度的變化與放射性肺炎的發(fā)生及進展相關，血清KL-6濃度越高，患者疾病進展越快、預后越差[39]。在急性呼吸窘迫綜合征患者，我們也發(fā)現了相似的規(guī)律，研究顯示，臨床預后差的急性呼吸窘迫綜合征患者，血清及上皮細胞襯液KL-6濃度明顯升高，一定程度上也反應了疾病導致肺泡上皮細胞受損的情況[40]。一些較少見的間質性肺疾病，例如結節(jié)病，診斷手段有限、與其他疾病鑒別困難。Janssen等研究血清Clara細胞16、KL-6、表面活性蛋白D應用于結節(jié)病的診斷，顯示雖然KL-6指標用于診斷結節(jié)病特異性不強，但是對于區(qū)分結節(jié)病與正常對照者，仍具有重要的提示意義[41]。在今后結節(jié)病的診斷中，可以探索將KL-6結合影像學檢查、67Ga核素顯像、肺功能等相結合進行分析。

目前，對于KL-6的研究，主要集中在腫瘤以及肺間質纖維化患者，對于其他類型肺部疾病，僅有一些散在報道。Ohshimo等發(fā)現，在囊性纖維化患者中，血漿KL-6水平明顯高于正常人，并且KL-6濃度水平與肺功能的變化相關[42]。李珉的研究，觀察到對于慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者，血漿KL-6水平較正常對照組明顯升高[43]。遺憾的是該研究并未比較KL-6在穩(wěn)定期慢阻肺患者中的水平?，F關于KL-6應用于慢阻肺以及哮喘、肺部感染性疾病等的研究非常少，而KL-6作為一種可衡量肺組織損傷以及肺泡壁通透性增加的特異性生化標志物，應該得到廣泛的關注，有望應用于更多其他疾病的診治。

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2016-06-06]