暢毅平 張玉強 張永利

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連續(xù)性腎臟替代治療膿毒癥臨床研究進展

暢毅平 張玉強 張永利

膿毒癥是嚴重感染導致的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)[1]，根據(jù)病情程度可分為嚴重膿毒癥(severe Sepsis)，膿毒癥休克(septic shock)。若病情不能及時有效控制，將迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)及多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome MODS)[2]。其病死率極高，有研究表明:每年全球大約有2000-3000萬發(fā)生膿毒癥， 至少1/4的患者最終治療無效而死亡，全球平均每4-6秒鐘有1人死于膿毒癥。有研究[3]表明我國膿毒癥發(fā)病率在8.68%，病死率高達44.7%。其病死率高，療效不佳，已是當代重癥監(jiān)護室(ICU)亟待解決的問題，也已成為當代重癥醫(yī)學研究的熱點和焦點。目前CRRT(continuous renal replacement therapy CRRT)應用于膿毒癥患者的救治，為膿毒癥的治療開啟了新篇章，本文將對CRRT治療膿毒癥作用機制做一綜述。

一、膿毒癥發(fā)病機制

膿毒癥發(fā)病機制極其復雜，迄今尚未闡明，目前正處于深入研究階段。膿毒癥發(fā)病與感染、炎癥介質、凝血、組織損傷、免疫系統(tǒng)及遺傳因素等密切相關[4]，常伴有多個系統(tǒng)、器官功能受損及其生理改變。主要發(fā)病機制以下幾點：

1. 細菌內毒素

細菌內毒素是格蘭陰性菌細胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)成分，LPS由多糖和脂質構成。研究已證實內毒素是膿毒癥的主要致病因素[5]。腸道是機體最大的細菌及內毒素產(chǎn)生部位，當發(fā)生嚴重創(chuàng)傷、感染等時，腸黏膜缺血壞死，腸道免疫屏障功能破壞，腸道菌群失調及機體免疫功能下降，LPS易位入血液循環(huán)，加重感染，觸發(fā)炎癥反應，導致多個系統(tǒng)、器官發(fā)生病理生理改變[6-7]；內毒素可通過激活他Toll樣受體-4(TLR-4)觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應，產(chǎn)生炎癥瀑布效應，活化核因子kB(NF-kB)釋放細胞因子；內毒素可激活補體系統(tǒng)和凝血反應。

2. 炎癥介質[8]

感染激活單核巨噬細胞及其他炎癥細胞，產(chǎn)生并釋放大量炎癥介質，如TNF-α、IL-1、IL-6、血小板活化因子等，導致炎癥級聯(lián)反和炎癥瀑布效應，形成SIRS，肺最易受損，肺血管內皮受損，肺微血管通透性增加，肺泡腔出現(xiàn)富含蛋白質的滲出液，導致肺水腫和肺透明膜的形成，發(fā)展為ARDS,也可進展為MODS。TNF-α最先升高，在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，TNF-α可誘導產(chǎn)生IL-6、IL-8等，觸發(fā)促炎癥反應。

3. 免疫功能紊亂

4. 凝血功能紊亂

凝血功能紊亂已是膿毒癥重要發(fā)病機制之一。嚴重創(chuàng)傷和感染后機體會釋放大量炎癥細胞因子，炎癥細胞因子可激活凝血功能并抑制纖溶系統(tǒng)，導致纖溶系統(tǒng)功能障礙，抗凝物質活性降低或減少，抑制纖維蛋白的溶解，導致血管內纖維蛋白沉積，導致DIC[12]，肺泡和肺血管內也會出現(xiàn)纖維蛋白的沉積，促使肺的纖維化。膿毒癥或系統(tǒng)性炎癥可活化或損傷內皮細胞，導致毛細血管滲出，組織器官缺血缺氧，器官功能障礙，內皮細胞可調節(jié)凝血、細胞的聚集等，內皮細胞的活化會導致凝血功能異常，促進ARDS的發(fā)生。膿毒癥患者血清中組織細胞因子(TF)濃度顯著高，TF與Ca2+結合成TF-Ⅶ復合物，啟動外源性凝血功能[13],促進肺栓塞的形成，血管內皮受損，促使抗凝血酶Ⅲ生成障礙，凝血酶調節(jié)蛋白減少，蛋白C活化障礙，導致抗凝血酶Ⅲ和蛋白C水平及活性降低，從而引起纖溶系統(tǒng)功能障礙，促使肺血栓的形成和DIC的發(fā)生。

二、連續(xù)性腎替代治療

連續(xù)性腎替代治療[14](continuous renal replacement therapy CRRT)是一種長時間的連續(xù)的體外血液凈化治療技術以替代受損的腎功能，是一種能夠連續(xù)性清除溶質，并對臟器功能起保護作用的血液凈化技術。CRRT能夠清除各種代謝產(chǎn)物、毒物、藥物、炎癥介質等；能調節(jié)電解質酸堿平衡紊亂、有效控制液體出入量；可調控體溫，通過調控體溫改善機體凝血和纖溶系統(tǒng)；能維持血流動力學穩(wěn)定、促進腎功能恢復，對患者各項生理指標的影響較小，能夠更好的維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，治療時間延長的同時可以增加能量的供給，提高了血液凈化治療效果。

1. CRRT沒有絕對禁忌癥，有相對禁忌癥：① 無法建立合適的血管通路；② 嚴重的凝血功能障礙；③ 嚴重的活動性出血，尤其是顱內出血。

2. CRRT的適應癥：① 腎臟疾?。杭毙阅I損傷伴有血流動力學不穩(wěn)定或合并急性肺水腫、腦水腫等需要持續(xù)清除過多水或毒性物質；慢性腎病合并急性肺水腫、尿毒癥腦病、心力衰竭、血流動力學不穩(wěn)定等。② 非腎臟疾?。喊ǘ嗥鞴俟δ苷系K綜合征、嚴重膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、擠壓綜合征、乳酸酸中毒、急性胰腺炎、藥物或毒物中毒、嚴重內環(huán)境紊亂、過高熱等。

三、CRRT治療膿毒癥的機制

1. 清除炎癥

2. 清除代謝產(chǎn)物

CRRT能有效清除機體的代謝產(chǎn)物，如肌酐、尿素氮、酮體、乳酸等，改善腎功能，降低代謝產(chǎn)物對組織、器官的損失，防治代謝性疾病的發(fā)生，改善患者的預后。

3. 膿毒癥時，血管通透性增加，肺水腫及組織間隙水腫，出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液，加重缺氧及組織器官的損害；心肌收縮功能降低及肺動脈高壓的形成，出現(xiàn)心功能衰竭及心包積液影響血流動力學，四肢浮腫可導致血栓形成，肝淤血、胃腸道淤血等形成，并發(fā)多系統(tǒng)、器官功能的損失及衰竭。CRRT能有效濾過體內多余的水，能改善肺水腫、心功能衰竭及組織間隙的水腫等。

4. 膿毒癥患者會有低體溫的發(fā)生，低體溫(<35℃)是發(fā)生凝血異常的重要原因。膿毒癥患者低體溫時，花生四烯酸代謝的脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑受干擾，導致血小板產(chǎn)生血栓素降低，從而導致血管收縮不良，同時，低體溫時，蛋白激酶C的活性降低，影響血小板的聚集和粘附，導致凝血異常。 CRRT可通過外周調控溫度，改善凝血；同時可有效糾正電解質及酸堿平衡紊亂等。

展望

近年來國外許多研宄已證明CRRT在膿毒癥患者中的治療效果，CRRT已經(jīng)普遍用于膿毒癥的治療之中[17]，而國內CRRT治療膿毒癥還尚未普及，相關研宄報道不多。對于CRRT治療膿毒癥的最佳時機及最佳模式的選擇國內外研究報道更少，尚無定論。但是，膿毒癥在ICU發(fā)病率高，病死率高，CRRT能夠有效改善膿毒癥及膿毒癥休克患者的一般狀況、炎癥反應、維持血流動力學穩(wěn)定、改善組織器官灌注、改善臟器功能，從而可有效改善患者的預后，CRRT在膿毒癥患者中的應用，有廣泛的研究前景和重癥意義[18]。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.041

721008 陜西 寶雞，寶雞市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科

張永利，E-mail：ZYL403@163.com

2016-06-07]