章 瑜 謝 健

●臨床研究

多奈哌齊合并奧氮平治療以精神行為癥狀首發(fā)的阿爾茨海默病患者的臨床研究

章 瑜 謝 健

目的觀察多奈哌齊合并不同劑量奧氮平對(duì)首發(fā)以精神行為癥狀（BPSD）就診的阿爾茨海默病（AD）的療效和不良反應(yīng)。方法對(duì)70例以精神行為癥狀為首發(fā)的AD患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為多奈哌齊合并5mg奧氮平組和多奈哌齊合并10mg奧氮平組，每組35例。以神經(jīng)精神科問(wèn)卷（NPI）評(píng)定患者BPSD，以簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能，并在4周和8周隨訪1次，并以不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)估8周后的藥物不良反應(yīng)。結(jié)果兩組8周后MMSE分值較治療前明顯增加，而NPI分值明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），10mg組8周后的MMSE及NPI量表分值改變較5mg組更加明顯（P＜0.05）。10mg組的嗜睡發(fā)生率較5mg組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論多奈哌齊聯(lián)合奧氮平10mg對(duì)治療AD患者BPSD效果較好,能進(jìn)一步改善其認(rèn)知功能，但是在臨床上應(yīng)用應(yīng)注意藥物不良反應(yīng)。

奧氮平多奈哌齊阿爾茨海默病精神行為癥狀不良反應(yīng)療效

阿爾茨海默?。ˋD）是一種伴隨記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性加重的疾病，許多AD患者伴有不同程度的精神行為癥狀（BPSD），BPSD目前被認(rèn)為是和認(rèn)知功能損害并存的AD患者主要癥狀，80％的患者伴有BPSD癥狀[1]，這些癥狀損害患者的日常生活能力，給患者和照料者帶來(lái)巨大痛苦[2]，同時(shí)影響疾病的轉(zhuǎn)歸。BPSD的機(jī)制可能和精神病理學(xué)、社會(huì)學(xué)、心理學(xué)和生物學(xué)有關(guān)[3]，在臨床上BPSD是門(mén)診或者住院治療的主要原因之一。因此筆者采用多奈哌齊合并不同劑量的奧氮平治療首次以BPSD癥狀就診的AD患者，探討此類(lèi)患者的治療方案選擇。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選取2015年2月至2016年2月我院臨床心理科門(mén)診及病房就診以BPSD為首發(fā)的AD患者共70例，男31例，女39例，年齡65～88歲，病程1.2～5.5年。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為奧氮平5mg合并多奈哌齊5mg（5mg組）和奧氮平10mg合并多奈哌齊5mg（10mg組），每組35例。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的精神障礙診斷網(wǎng)統(tǒng)計(jì)工作手冊(cè)（DSM-IV）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）符合簡(jiǎn)易精神狀況檢查（MMSE）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其中文盲＜17分，小學(xué)文化＜20分，中學(xué)文化患者＜24分；（3）發(fā)病時(shí)年齡＞60歲；（4）Hachinski缺血量表≥7分。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）老年抑郁所引起的假性癡呆；（2）腦器質(zhì)性精神障礙；（3）患有嚴(yán)重軀體疾病所致癡呆。所有患者入組前2周未用任何抗精神病藥，治療期間未用其他抗精神病藥物。5mg組男16例，女19例，年齡（76.7±8.2）歲，病程0.6～7（3.6±2.0）年，受教育年限（8.3±4.2）年；10mg組男15例，女20例，年齡（77.3±8.6）歲，病程1～10（3.8±2.3）年，受教育年限（8.5±3.9）年。兩組患者性別、年齡、病程、受教育年限比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法兩組患者均統(tǒng)一睡前半小時(shí)給予口服多奈哌齊片5mg/d(日本衛(wèi)材公司，5mg/片)，5mg組聯(lián)用奧氮平片5mg（美國(guó)禮來(lái)公司，5mg/片）治療，10mg組則聯(lián)用奧氮平10mg（2片5mg,劑型同上），起始劑量2.5mg/d，1周內(nèi)漸增至目標(biāo)劑量，若有睡眠障礙可合用阿普唑侖片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，0.4mg/片）0.4～0.8mg/d。

1.3 療效評(píng)定兩組患者在治療4、8周時(shí)由2位精神科主治以上醫(yī)師進(jìn)行MMSE及神經(jīng)精神科問(wèn)卷（NPI）評(píng)分,并在第8周進(jìn)行TESS量表評(píng)分。MMSE量表是具有影響力的認(rèn)知篩查工具之一，總分0～30分，MMSE分值越低，提示癡呆患者程度越高。NPI是目前臨床廣泛應(yīng)用評(píng)定BPSD的量表之一，包含12個(gè)條目，每個(gè)條目包括嚴(yán)重程度分和出現(xiàn)該癥狀頻度分，分?jǐn)?shù)越高，表示BPSD越嚴(yán)重[5]。TESS量表是評(píng)價(jià)藥物安全性和患者對(duì)藥物耐受性的量表，全面評(píng)價(jià)不良事件，包含常見(jiàn)的癥狀和血常規(guī)、肝、腎、血脂、心電圖等檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間及治療前后比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MMSE量表的比較5mg組和10mg組的MMSE量表評(píng)分隨時(shí)間點(diǎn)變化逐漸升高，兩組患者治療8周后MMSE量表與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），10mg組8周后MMSE量表與5mg組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE量表的比較（分）

2.2 兩組患者治療前后NPI量表的比較治療4、8周后，兩組患者NPI量表與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療8周后，10mg組NPI量表分值低于5mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后NPI量表的比較（分）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較兩組患者不良反應(yīng)除嗜睡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）外，其余均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較（例）

3 討論

目前尚沒(méi)有任何一種藥物針對(duì)BPSD的治療,非藥物策略被推薦為治療BPSD首選[6]，但在臨床實(shí)踐中較難實(shí)現(xiàn)[7]，因此藥物治療在臨床上仍被廣泛應(yīng)用。有研究支持膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊是治療AD的認(rèn)知和BPSD的一線用藥[8]，能夠改善多個(gè)維度的BPSD，可以作為BPSD基線治療[9]，但是部分學(xué)者認(rèn)為，對(duì)BPSD的行為治療給予膽堿酯酶抑制劑效果不佳[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用多奈哌齊合并小劑量的奧氮平不僅能夠更加快速控制患者精神和行為癥狀，而且能提高患者認(rèn)知功能，這點(diǎn)與中國(guó)癡呆防治指南提出針對(duì)AD患者的BPSD在膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，優(yōu)先選用奧氮平、喹硫平等藥物相一致[11]。

本研究所合并用的奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，其對(duì)多種受體系統(tǒng)，如5羥色胺2A（5-HT2A）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、組胺（H1）等均具有親和力，其中最主要的抗精神病作用是通過(guò)5-HT2A受體的拮抗，從而解除5-HT系統(tǒng)對(duì)DA系統(tǒng)的抑制，加強(qiáng)中腦邊緣和皮質(zhì)DA功能，從而緩解患者的BPSD癥狀群中的幻覺(jué)、妄想、攻擊癥狀。另外，通過(guò)上調(diào)前額葉多巴胺水平，選擇性提高前額葉皮質(zhì)乙酰膽堿釋放來(lái)改善認(rèn)知功能，因此奧氮平不僅對(duì)癡呆陽(yáng)性癥狀(妄想、思維障礙、幻覺(jué)和猜疑等)有效，同樣對(duì)陰性癥狀(情感淡漠、社會(huì)退縮和言語(yǔ)貧乏等)和認(rèn)知癥狀也能得到緩解[12-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)多奈哌齊合并奧氮平對(duì)AD患者的BPSD以及認(rèn)知功能有進(jìn)一步改善作用，這和以前國(guó)內(nèi)的研究一致[15]，一般認(rèn)為奧氮平治療AD的有效劑量為2.5～10mg/d，平均劑量為5mg/d[16]。本研究通過(guò)比較不同劑量奧氮平合并多奈哌齊對(duì)BPSD及認(rèn)知功能的改善，從而為臨床上應(yīng)用奧氮平的劑量提供依據(jù)。10mg奧氮平能對(duì)認(rèn)知功能改善及精神癥狀減輕帶來(lái)更大的益處，隨著時(shí)間越長(zhǎng)，這種差異仍然存在，提示在5mg基礎(chǔ)上增加奧氮平的劑量能夠帶來(lái)更明顯的臨床效應(yīng)。隨著劑量加大，出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)在增多，雖然總體來(lái)說(shuō)尚安全[17]，但是抑制和鎮(zhèn)靜作用較突出，主要集中在嗜睡、口干、便秘等方面，這與以前的研究也相類(lèi)似。因此對(duì)于老年患者來(lái)講，意味著提高劑量增加療效的同時(shí)，需要積極預(yù)防不良藥物反應(yīng)，做好對(duì)癥預(yù)防工作。

目前對(duì)BPSD的發(fā)生機(jī)制不明確，大多數(shù)研究認(rèn)為BPSD是伴隨著記憶損害和大腦萎縮而產(chǎn)生的，并不是特定的一種精神癥狀，那么長(zhǎng)期維持治療中，非典型抗精神病藥物的使用宜小劑量、短療程，主要以其他的控制認(rèn)知功能損害發(fā)生、發(fā)展的藥物為主[18]，這樣才能最大可能減少治療風(fēng)險(xiǎn)。但是亦有研究認(rèn)為在早期或者輕中度的AD患者中，一方面通過(guò)奧氮平治療BPSD癥狀，另一方面奧氮平可以刺激5-HT1A受體或者拮抗5-HT2、5-HT6受體[19]，有利作為BPSD的輔助治療，對(duì)認(rèn)知功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用[20]。本研究亦提示隨著療程增長(zhǎng)，10mg的奧氮平都?jí)蛱峁└嗟木癜Y狀和認(rèn)知功能改善的益處。但本研究只研究了因首發(fā)BPSD來(lái)心理科治療的AD患者，那么這部分AD患者可能在幻覺(jué)、妄想、行為障礙上癥狀更突出，未來(lái)需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本的總類(lèi)和數(shù)量來(lái)進(jìn)一步探討不同劑量奧氮平合并多奈哌齊的療效。

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ObjectiveTo investigate the efficacy and side effects of olanzapine combined w ith donepezil in treatment of behavioraland psychological sym p tom s of dementia(BPSD)in patients w ith Alzheimer's d isease(AD).MethodsSeventy AD patients w ith BPSD adm itted from February 2015 to Feb ruary 2016 were divided into two g roups:35 patients received olanzapine 5mg and donepezil 5mg(g roup A)and another 35 patients received olanzap ine 10mg and donepezil 5mg(group B).The psychiatric sym p tom s and cognitive function were evaluated w ith Neuropsychiatric Inventory(NPI)and Mini-Mental State Exam ination(MMSE)in two groups 4 and 8 weeks after treatment,respectively.Treatment Emergent Sym p tom Scale(TESS)was used to assess side effects 8 weeks after treatment.ResultsMMSE varieties were significantly im p roved at 8 weeks after treatment in both groups(P＜0.05).The im p rovementofMMSE and NPIscores in group B wasmoremarked ly than that in g roup A 8 weeks after treatment(P＜0.05).The incidence rate of insomnia in g roup B was higher than that in group A(P＜0.01).ConclusionO lanzap ine 10 mg combined donepezil ismore effective than 5mg in treatmentof AD patients w ith BPSD,but ithas more side effec ts.

O lanzapine Donepezil Alzheimer's disease Behavioral and psychological sym p toms of dementia Side effect Efficiency

2016-06-30）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

杭州市衛(wèi)生科技項(xiàng)目（2012A006）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013kYA161）

310006杭州市第一人民醫(yī)院臨床心理科

謝健，E-mail：hzxijeian@163.com