武 偉 周洪偉 李國(guó)蘭 何樺波

腹腔鏡胃癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中緩釋氟尿嘧啶區(qū)域化療效果觀察

武 偉 周洪偉 李國(guó)蘭 何樺波

腹腔鏡胃癌切除術(shù)時(shí)間雖然較傳統(tǒng)開腹手術(shù)長(zhǎng)，但其微創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)明顯，如術(shù)后疼痛輕、胃腸功能恢復(fù)快、下床早、住院時(shí)間短、腹壁瘢痕小、并發(fā)癥少、術(shù)后生活質(zhì)量好以及對(duì)機(jī)體免疫功能影響小等。術(shù)中常規(guī)采用氟尿嘧啶（5-FU）化療，但普通5-FU作用時(shí)間短，因而延長(zhǎng)在最低抑瘤濃度以上的藥物作用時(shí)間是提高腹腔內(nèi)化療療效的關(guān)鍵之一。近年來5-FU緩釋植入劑很好地解決了這個(gè)問題，采用膜層和高分子骨架技術(shù)精確控制5-FU的釋放，使藥物植入到病灶部位可持續(xù)作用300～500h[1]。為探討預(yù)防腹腔鏡胃癌根治術(shù)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，提高術(shù)后生存率，我院采用腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療56例胃癌患者，其中28例胃癌根治術(shù)中施行緩釋氟尿嘧啶區(qū)域化療，另外28例患者術(shù)中施行普通5-FU化療，觀察其安全性、可行性及臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料我院2009年1月至2011年1月成功施行腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)的56例胃癌患者，男37例，女19例，年齡40～72歲，平均51歲。腫瘤位于胃底部9例，胃體中部12例，胃體下部20例，胃竇部15例，行根治性全胃切除術(shù)13例，近端胃大部切除術(shù)31例，遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)11例。術(shù)前經(jīng)腹部CT、鋇餐、電子胃鏡及活檢均證實(shí)為胃癌，術(shù)前及術(shù)中檢查均無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、腹膜及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采取隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組及對(duì)照組，兩組均為28例。兩組患者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（例）

1.2 方法患者取仰臥位，全麻，雙下肢外展45°，常規(guī)消毒手術(shù)野。臍上取10mm小口，用10mm套管針（Trocar）穿刺，建立CO2氣腹，氣腹壓力維持在12～14mmHg，左鎖骨中線肋緣下2cm用10mm Trocar穿刺，建立術(shù)者主操作孔；主操作孔與臍連線中點(diǎn)用5mm Trocar穿刺建立術(shù)者輔助操作孔；右鎖骨中線肋緣下2cm用5mm Trocar穿刺建立助手輔助操作孔，此孔與臍連線中點(diǎn)用10mm Trocar穿刺建立助手主操作孔。全面探查腹腔，判斷胃癌能否根治切除。（1）根治性遠(yuǎn)端胃大部切除：腫瘤遠(yuǎn)近切緣在3～5cm以上，切除大網(wǎng)膜，清掃1、3、4d、4sb、5、6、7、8a、9、11p、12a、14v組淋巴結(jié)。上腹正中作一長(zhǎng)4～6cm切口，無菌塑料袋保護(hù)，用卵圓鉗將胃提至腹腔外，直視下在幽門下2～3cm處用切割閉合器離斷十二指腸。按胃癌根治術(shù)要求離斷胃體，移去標(biāo)本，行胃空腸吻合。（2）根治性全胃切除：清掃1、2、3、4sa、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、11d、12a、14v組淋巴結(jié)，裸化腹段食管6～7cm，切斷迷走神經(jīng)前后支。上腹正中作一長(zhǎng)4cm切口，無菌塑料袋保護(hù)，用卵圓鉗將胃提至腹腔外，直視下于幽門下2～3cm處用切割縫合器離斷十二指腸。距賁門3～4cm上荷包鉗，荷包線縫合后，離斷食管，移去標(biāo)本。用25mm吻合器完成食管一空腸J型袢Roux-en-Y吻合。（3）根治性近端胃大部切除：清掃1、2、3、4sa、4sb、5、7、8a、9、11p、11d組淋巴結(jié)，保留胃網(wǎng)膜右血管，在血管弓外切除大網(wǎng)膜直至胃大彎的中部。上腹部正中作一長(zhǎng)4～6cm切口，無菌塑料袋保護(hù)，距賁門3～4cm上荷包鉗，荷包線縫合后，離斷食管，用卵圓鉗提出近端胃，根據(jù)根治術(shù)要求切除近端胃，用25mm吻合器行食管一胃大彎后壁吻合。所有患者手術(shù)完成后，先經(jīng)43～45℃蒸餾水約4 000ml沖洗腹腔，然后將600mg 5-Fu溶入43℃蒸餾水100ml中，灌洗腹腔約20min后用吸引器吸盡腹腔內(nèi)液體，觀察組根據(jù)手術(shù)所見在腹腔內(nèi)原病灶周圍及腹主動(dòng)脈旁植600mg緩釋5-Fu（蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。一般每一植藥點(diǎn)不超過150mg，要求植入藥物的區(qū)域盡量避開吻合口。

1.3 觀察指標(biāo)監(jiān)測(cè)術(shù)前1d和術(shù)后1、3、5、7d血清TBil、ALT、AST、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN），觀察術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間，吻合口漏、粘連性腸梗阻、化學(xué)性腹膜炎等的發(fā)生率。兩組患者均定期隨訪，3個(gè)月1次，對(duì)比兩組死亡例數(shù)，并通過影像學(xué)檢查、血液腫瘤標(biāo)志物測(cè)定以及腹水細(xì)胞學(xué)檢查等確定腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)。隨訪13～62個(gè)月（中位隨訪37個(gè)月），隨訪率100％。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法計(jì)算患者5年總體生存率、無瘤生存率和復(fù)發(fā)率。由手術(shù)結(jié)束累積至腫瘤死亡的時(shí)間為總生存時(shí)間；由手術(shù)結(jié)束累積至復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或者是腫瘤死亡的時(shí)間為無瘤生存時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后肝腎功能及胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間比較兩組患者術(shù)后肝腎功能指標(biāo)均較術(shù)前升高（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間（以肛門排氣或排便時(shí)間為準(zhǔn)）觀察組為（2.5±0.7）d，對(duì)照組為（2.2±0.5）d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后肝腎功能比較

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較兩組患者術(shù)后切口感染比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組各發(fā)生吻合口漏1例，均經(jīng)保守治療后15d內(nèi)治愈，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；粘連性腸梗阻觀察組發(fā)生5例，對(duì)照組發(fā)生4例，均經(jīng)胃腸解壓、解痙、抗炎補(bǔ)液治療后緩解，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組均未發(fā)生腹腔膿腫及化學(xué)性腹膜炎，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（％）]

2.3 兩組患者隨訪情況比較隨訪5年，兩組均無失訪患者，觀察組局部復(fù)發(fā)6例，對(duì)照組局部復(fù)發(fā)10例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1）；觀察組與對(duì)照組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別有4例、6例，轉(zhuǎn)移率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），觀察組和對(duì)照組5年累積無瘤生存率分別為65.3％和52.1％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。觀察組和對(duì)照組5年累積總體生存率分別為66.7％和61.2％，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖1 兩組患者5年累積局部復(fù)發(fā)率比較

3 討論

就我國(guó)而言，胃癌仍是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其病死率仍居惡性腫瘤首位。臨床上診治的多為進(jìn)展期胃癌患者，即使進(jìn)行了根治性手術(shù)等治療，其術(shù)后2年生存率仍徘徊不前，究其原因主要是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問題，其中約50％左右的患者存在腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致死亡，腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的主要形式，成為影響胃癌療效的關(guān)鍵問題。復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的根本原因是手術(shù)時(shí)未能完全清除肉眼不能看見的微小病灶以及脫落殘存的腫瘤細(xì)胞在腹腔和創(chuàng)面種植所致[2]。腹腔鏡胃癌根治術(shù)微創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)明顯，切除的各組淋巴結(jié)數(shù)目與同類開腹手術(shù)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。本研究中我們發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)的放大效應(yīng)使解剖更清晰，游離過程中基本上可以不接觸擠壓腫瘤，超聲刀的應(yīng)用可減少手術(shù)步驟、有良好止血效果。但是否增加腹腔癌腫播散及戳孔種植也是外科醫(yī)師非常關(guān)注的一個(gè)問題。近年來臨床上時(shí)有關(guān)于腹腔鏡腹腔惡性腫瘤診斷術(shù)及切除術(shù)后造成戳孔及腹腔種植與轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道，尤其是當(dāng)腹腔脫落癌細(xì)胞陽(yáng)性時(shí)腹腔鏡術(shù)后戳孔及腹腔種植與轉(zhuǎn)移可能性大大增加[4]。而化療是減少這些殘存的癌細(xì)胞術(shù)后種植、減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效方法。

圖2 兩組患者5年累積無瘤生存率比較

圖3 兩組患者5年累積總體生存率比較

臨床上普遍采用在術(shù)中進(jìn)行低滲熱療加腹腔內(nèi)灌注化療，對(duì)殘留在腹腔內(nèi)的腫瘤脫落細(xì)胞有一定的殺滅作用，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用。因此腹腔化療在胃癌的綜合治療中十分重要，臨床上取得了一定的療效。腹腔內(nèi)化療的療效還取決于藥物濃度、作用持續(xù)時(shí)間，手術(shù)質(zhì)量和給藥時(shí)機(jī)等。絕大多數(shù)化療藥物對(duì)G0期癌細(xì)胞沒有殺滅作用，細(xì)胞周期非特異性藥物對(duì)增殖期癌細(xì)胞的各個(gè)時(shí)相均有殺滅作用。在臨床上一般選用細(xì)胞周期特異性藥物5-FU。5-FU屬于抗代謝類藥物，主要作用于癌細(xì)胞增殖周期的G0期和S期，是一個(gè)典型的時(shí)間依賴性藥物，在達(dá)到有效濃度的前提下，作用效果取決于時(shí)間的長(zhǎng)短。盡管腹腔內(nèi)化療具有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，但是5-FU吸收較快、作用時(shí)間有限，在腹腔內(nèi)僅能作用6～8h，因而延長(zhǎng)在最低抑瘤濃度以上的藥物作用時(shí)間是提高腹腔內(nèi)化療療效的關(guān)鍵之一。近年來5-FU緩釋植入劑很好地解決了這個(gè)問題，采用膜層和高分子骨架技術(shù)精確控制5-FU的釋放，使藥物植入到病灶部位可持續(xù)作用300～500h[1]。本研究在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中，觀察組分點(diǎn)植入5-FU緩釋植入劑，5年累積無瘤生存率明顯高于對(duì)照組，達(dá)到65.3％，與李建軍等[5]所報(bào)道相符，他們?cè)谖赴└涡g(shù)中進(jìn)行低滲熱療后局部植入5-FU緩釋植入劑，取得了較滿意的治療效果，2年無瘤生存率高于對(duì)照組。本研究觀察組局部復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，表明5-FU緩釋植入劑腹腔內(nèi)化療可降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。門靜脈血轉(zhuǎn)移到肝臟是胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑，姜福全[7]研究表明5-FU腹腔內(nèi)緩釋化療明顯延長(zhǎng)了門靜脈血液中有效濃度的持續(xù)時(shí)間，增大了濃度曲線中的AUC。腹腔內(nèi)緩釋化療因此具有提高門靜脈血液的化療藥物作用時(shí)間，從而減少肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率。本研究觀察組28例有4例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)照組發(fā)生6例，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能表明5-FU腹腔內(nèi)緩釋化療可減少腹腔鏡胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，有待于下一步多中心、長(zhǎng)期、大樣本研究以明確。觀察組5年總體生存率優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為可提高總體生存率。

腹腔內(nèi)化療的并發(fā)癥主要有術(shù)后胃腸道麻痹、吻合口漏、粘連性腸梗阻、化學(xué)性腹膜炎、骨髓抑制、肝腎功能損害等。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組和對(duì)照組肝腎功能主要指標(biāo)TB、ALT、AST、Cr、BUN較術(shù)前均有不同程度升高，但術(shù)后第7天均回落至術(shù)前水平，表明術(shù)中腹腔內(nèi)化療引起肝腎功能損害呈一過性。觀察組與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，5-FU緩釋劑腹腔內(nèi)化療并不增加肝腎功能損害。本研究患者均未發(fā)生腹腔膿腫及化學(xué)性腹膜炎，在對(duì)切口感染、吻合口漏、粘連性腸梗阻的發(fā)生率對(duì)比中，觀察組與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?，5-FU緩釋劑腹腔內(nèi)化療在提高無瘤生存率、減少?gòu)?fù)發(fā)的同時(shí)，并不增加肝腎毒性及并發(fā)癥的發(fā)生率。

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2015-05-28）

（本文編輯：田云鵬）

300015杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院普外科