王麗萍 劉 霞 方春霞 蔡文偉 付偉平 張紅霞

●藥物與臨床

非肥胖的多囊卵巢綜合征患者達英-35治療前后血清抗苗勒管激素變化

王麗萍 劉 霞 方春霞 蔡文偉 付偉平 張紅霞

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的內分泌紊亂疾病，育齡婦女發(fā)病率在5％～10％[1]，以高雄激素、慢性無排卵和卵巢多囊性改變?yōu)榛咎卣?，并與肥胖和高胰島素血癥密切相關，是育齡婦女月經紊亂及不孕的常見原因。PCOS患者卵泡發(fā)育停滯，優(yōu)勢卵泡選擇障礙，卵巢中有大量竇卵泡。抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）主要由竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇卵泡的顆粒細胞分泌。研究發(fā)現，PCOS患者血清AMH水平顯著升高，較正常排卵女性增加2～3倍[2]。文獻報道血清AMH水平可以反映PCOS的嚴重程度[3]，伴有高雄激素的PCOS患者AMH水平顯著高于其他類型[4]。達英-35是用于治療PCOS的常用避孕藥物，可從多個環(huán)節(jié)上對抗雄激素，降低黃體生成素（LH）水平，改善PCOS患者異常的內分泌環(huán)境。達英-35治療PCOS患者，能否降低血清AMH水平，目前尚無定論。本研究比較PCOS患者達英-35治療前后血清AMH變化，分析藥物治療對PCOS患者血清AMH的影響，以期探討AMH檢測對PCOS治療的臨床應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象收集2014年1月至2015年2月在本院就診的PCOS患者49例，年齡19～31歲。納入標準：診斷符合2003年鹿特丹標準的PCOS患者，BMI＜25kg/m2，空腹胰島素（FIN）正常，既往無盆腔手術史，近3個月未接受任何藥物治療。排除標準：除PCOS外其他引起排卵障礙的內分泌疾病，如先天性腎上腺增生、庫欣氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤、高泌乳素血癥、甲狀腺疾病等，肝腎功能異?；蚝喜乐氐膬韧饪萍膊〉取?/p>

1.2 方法

1.2.1 觀察指標的測定研究對象于清晨空腹測量身高、體重，計算BMI。于月經周期第2～3天或黃體酮撤退后出血第2～3天9:00空腹抽取靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清AMH，試劑盒由美國Beckman Coulter公司生產。AMH批內和批間的變異系數分別為＜10％和＜15％。采用化學發(fā)光法測定卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、睪酮（T）、FIN，試劑盒及儀器由美國雅培公司生產，己糖激酶法測定空腹血糖（FBG）。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR），換算公式為FBG（mmol/L）×FIN（mU/L）/ 22.5。BMI≥25kg/m2定義為肥胖。按本院參考值，血清T＞1.97nmol/L定義為高雄激素血癥；FIN＞82.19pmol/L定義為高胰島素血癥。LH/FSH比值＞1為LH/FSH比值升高。入試者為非肥胖、胰島素正常的高雄激素血癥或高LH/FSH比值的PCOS患者。

1.2.2 達英-35治療方法月經第5天起口服達英-35（德國拜耳醫(yī)藥公司，每片含炔雌醇0.035mg，醋酸環(huán)丙孕酮2mg），1片/d，21d為1個周期，連用3周期。比較治療前后AMH、BMI、FSH、LH、LH/FSH比值、T、FBG、FIN、HOMA-IR，了解藥物治療是否降低AMH水平，治療前后性激素及代謝指標的變化。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗和配對符號秩和檢驗。

2 結果

49例患者中，16例有高雄激素血癥，46例LH/FSH高比值。達英-35治療后AMH由（11.74±6.03）ng/ml降至（9.18±5.32）ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；LH、LH/FSH比值、T均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），而治療前后FSH、BMI、FBG、FIN及HOMAIR均無顯著變化，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 達英-35治療前后AMH內分泌代謝指標比較

3 討論

近年來研究發(fā)現，PCOS患者AMH較正常女性顯著升高，與LH、T和竇卵泡數呈正相關[3]，合并高雄激素血癥患者AMH水平高于雄激素正常者[4]，LH能使PCOS患者顆粒細胞分泌更多的AMH[2]。另有研究表明AMH與血糖、胰島素和HOMA-IR呈正相關[5]，提示胰島素對AMH的合成和分泌存在作用。而AMH與BMI呈負相關[3，6]，肥胖組AMH低于正常體重組[6]。據研究血清AMH水平可以反映PCOS的嚴重程度[3]，能預測體外受精-胚胎移植周期的卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[7]。PCOS是一種高度異質性的復雜疾病。高雄激素、高LH的PCOS患者常用達英-35治療，而有胰島素抵抗和/或肥胖型PCOS患者常用二甲雙胍治療。

達英-35由醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇組成，抑制LH分泌,減少雄激素合成，阻斷雄激素的外周作用，減少游離T的組分，改善PCOS的內分泌紊亂。達英-35在糾正PCOS患者內分泌紊亂的同時，能否降低PCOS患者過高的AMH，AMH能否評估治療的有效性，至今仍存在爭議[8-10]。Fábregues等[8]的研究顯示PCOS患者口服達英-35治療6個月后LH、T、竇卵泡數顯著下降，由于雄激素降低尤其是垂體LH受抑制致使AMH水平顯著降低。同樣Panidis等[9]對PCOS患者分別采用達英-35及由30μg炔雌醇+3mg屈螺酮組成的優(yōu)思明治療6個月后，達英-35組血清AMH水平明顯降低，同時LH、T及雄烯二酮等顯著下降，而優(yōu)思明組盡管LH、T等也顯著降低，但AMH無顯著變化，分析其原因為含抗雄的醋酸環(huán)丙孕酮的達英-35降低雄激素和抑制垂體LH，致使AMH水平顯著下降。然而，Somunkiran等[10]報道PCOS患者服用達英-35共6個月后血清AMH與治療前無明顯差異，可能Somunkiran等選擇的研究對象與前述研究不同。筆者認為對于正在或已經接受口服避孕藥治療的患者，AMH在幫助臨床診斷PCOS方面具有一定的價值，但該研究中AMH與FSH、LH及T均不相關。

考慮到胰島素及肥胖對AMH存在影響，而達英-35主要抑制LH分泌，降低雄激素，故本研究選擇非肥胖、胰島素正常的PCOS患者，給予達英-35治療，分析該藥對AMH、內分泌及代謝的作用。PCOS患者血清LH水平顯著升高，而FSH處于一個正常的水平，從而導致LH/FSH比值升高。馬從順等[11]發(fā)現在多囊卵巢患者中，LH/FSH≥1時對PCOS的診斷有較好的判別價值，其受試者AUC高于T對PCOS診斷的敏感度及特異度，故本研究49例患者中，以高LH/FSH比值及高LH為主，部分患者有高雄激素血癥。雄激素促進卵泡募集，但抑制優(yōu)勢卵泡形成，使小卵泡發(fā)育停滯，導致卵巢內大量竇卵泡，由此產生過多的AMH[12]，且PCOS患者LH和LH/FSH比值的異常升高促進卵泡膜細胞及間質細胞合成過多的雄激素[13]，進一步使顆粒細胞產生過多AMH。本研究表明達英-35能顯著降低LH、LH/FSH比值及T，因而AMH也顯著降低，這與Fábregues等[8]及Panidis等[9]的研究結果一致，表明達英-35降低PCOS的LH、T的同時也使AMH下降。據報道激素類避孕藥對卵巢功能的抑制作用在3～6個月內可逆[14]。如達英-35治療后內分泌紊亂糾正，AMH水平下降，后續(xù)促排卵治療更有利。臨床工作中，PCOS患者促排卵常發(fā)生多卵泡發(fā)育，導致多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生，促排卵治療如卵巢發(fā)生高反應或低反應均可能取消周期。而AMH可預測體外受精-胚胎移植周期的OHSS發(fā)生[7]，PCOS患者AMH水平過高（≥3.4ng/ml）時促排卵治療可能發(fā)生克羅米芬抵抗[15]?；谏鲜鑫墨I及本研究結果，短期服用達英-35治療PCOS，能顯著降低患者AMH，因血清AMH水平可以反映PCOS的嚴重程度[3]，所以AMH可作為評估達英-35治療的有效性指標，為PCOS不孕患者后續(xù)有效的促排卵治療提供可靠依據。盡管Mastorakos等[16]研究顯示達英-35用藥12個月后FIN水平升高，本組資料結果為達英-35治療后BMI、血糖、胰島素等代謝指標無顯著改變，提示達英-35對胰島素抵抗沒有影響。

綜上所述，達英-35治療非肥胖、胰島素正常的PCOS患者在降低雄激素及LH的同時能顯著降低AMH，AMH作為評估藥物治療效果的指標，需要大樣本更多的研究進一步證實。

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2016-09-13）

（本文編輯：陳麗）

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